ASSOCIAZIONE GENOMEWIDE TRA GLCCI1 E RISPOSTA ALLA TERAPIA ANTIASMA CON GLUCOCORTICOIDI



GENOMEWIDE ASSOCIATION BETWEEN GLCCI1 AND RESPONSE TO GLUCOCORTICOID THERAPY IN ASTHMA
Tantisira KG, Lasky-Su J, Harada M, et al.
N Engl J Med 2011; 365:1173-83


Lo studio di associazione genomewide su oltre 530.000 SNP ha rivelato un nuovo SNP funzionale, rs37973, che diminuisce l'espressione di GLCCI1, un gene che influenza la risposta farmacologica ai glucocorticoidi inalatori nell'asma.

RIASSUNTO
CONTESTO La risposta al trattamento per l'asma è caratterizzata da ampia variabilità interindividuale, con un numero significativo di pazienti che non rispondono alla terapia. E' stato ipotizzato che uno studio di associazione sull'intero genoma avrebbe rivelato nuove determinanti farmacogenetiche della risposta ai glucocorticoidi per via inalatoria.
METODI È stato analizzato un piccolo numero di varianti statisticamente potenti, selezionate sulla base di un algoritmo di screening family-based tra 534.290 polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) per determinare le variazioni della funzione polmonare in risposta ai glucocorticoidi per via inalatoria. È stata trovata un'associazione replicata significativa e i suoi effetti funzionali sono stati caratterizzati.
RISULTATI È stata identificata un'associazione farmacogenetica con il polimorfismo a singolo nucleotide rs37972, replicata in quattro popolazioni indipendenti per un totale di 935 persone (p 0,0007), che è localizzato sul gene GLCCI1 (trascritto 1 indotto dai glucocorticoidi) ed è in completo linkage disequilibrium (cioè perfettamente correlato) con il polimorfismo a singolo nucleotide rs37973. Sia rs37972 che rs37973 sono associati con decrementi nell'espressione di GLCCI1. In sistemi cellulari isolati, la variante rs37973 è associato in maniera significativa a una diminuzione dell'attività della luciferasi. Dati aggregati da trial clinici di trattamento indicano ridotta funzionalità polmonare in risposta ai glucocorticoidi per via inalatoria nei pazienti con la variante allelica (p 0,0007 per i dati aggregati). Nel complesso, l'aumento medio (±ES) nel volume espiratorio forzato in 1 secondo nei soggetti trattati che erano omozigoti per l'allele mutante rs37973 era solo circa un terzo di quello osservato nei soggetti trattati allo stesso modo che erano omozigoti per l'allele wild-type (3,2±1,6% vs 9,4±1,1%) e il rischio di una scarsa risposta era significativamente maggiore (odds ratio 2.36; IC 95% 1,27-4,41), e il genotipo rispondeva per circa il 6,6% della variabilità della risposta ai glucocorticoidi per via inalatoria.
CONCLUSIONI Una variante funzionale GLCCI1 è associata con decrementi consistenti nella risposta ai glucocorticoidi per via inalatoria nei pazienti con asma.