(The Lancet 2001; 357:905-910)

Riassunto
Introduzione L'aterosclerosi è una della principali e più comuni complicanze del diabete. La correzione dell'iperglicemia aiuta a prevenire le complicazioni microvascolari, ma ha scarsi effetti sulla patologia macrovascolare. Analisi post-hoc su sottopopolazioni di diabetici nei trial di intervento sui lipidi suggeriscono che la correzione delle anormalità lipidiche possa migliorare la patologia coronarica. Lo studio DAIS è stato appunto disegnato per confermare questa evidenza nei pazienti affetti da diabete di tipo 2.
Metodi 731 uomini e donne con diabete di tipo 2 sono stati valutati per i criteri angiografici e metabolici. 418 (305 uomini e 113 donne) sono stati randomizzati al trattamento con fenofibrato micronizzato (200 mg/die) o placebo (207 e 211 rispettivamente) per almeno 3 anni. Essi erano in buon controllo glicemico (HbA1c 7,51±1,20%), presentavano lievi anomalie del profilo lipidico, tipiche del diabete di tipo 2 (TC 5,57±0,7 mmoli/L, C-LDL 3,43±0,7 mmoli/L, C-HDL 1,03±0,2 mmoli/L e TG 2,42±1,0 mmoli/L) e avevano almeno una lesione coronarica visibile. Metà di essi non avevano una storia personale di eventi coronarici. Sia all'inizio che alla fine del trattamento sono stati effettuati gli angiogrammi, secondo un protocollo standardizzato, che sono stati analizzati con un approccio quantitativo (diametro minimo del lume, diametro medio del segmento, percento di stenosi media).
Risultati Il profilo lipidico è stato modificato significativamente rispetto ai valori basali dal trattamento con il fibrato. Per quanto riguarda gli end point primari nel gruppo con fibrato sono state osservate il 40% di minor progressione nel diametro minimo del lume (-0,06±0,016 mm vs -0,10±0,016 mm; p=0,029), il 42% di minor progressione in percentuale del diametro della stenosi (2,11±0,594% vs 3,65±0,608%; p=0,02) e il 25% di minor progressione del diametro del segmento principale
(-0,06±0,017 mm vs 0,08±0,018 mm; p=0,171). I primi due parametri generalmente riflettono la malattia coronarica focale, il terzo è sintomo di malattia diffusa. Esiste una correlazione, seppur modesta, tra le modificazioni angiografiche e le variazione della concentrazione plasmatica dei lipidi. Il sesso, precedenti interventi coronarici o la gravità della malattia coronarica non influenzano questa correlazione. Il trial, come disegnato, non ha la potenza per esaminare end points clinici, tuttavia questi hanno mostrato un'incidenza più bassa nel gruppo con il fibrato (38 vs 50).
Conclusioni Lo studio DAIS suggerisce che il trattamento con fenofibrato riduce la progressione angiografica della malattia coronarica nei pazienti con diabete di tipo 2. Questo effetto è correlato, almeno in parte, alla correzione delle dislipoproteinemie, anche quelle che precedentemente erano state giudicate tali da non richiedere un intervento farmacologico.

Commento
Lo studio DAIS è uno studio di prevenzione secondaria che si è posto l'obiettivo di valutare gli effetti di un farmaco ipolipemizzante, il fenofibrato, sulla progressione della malattia coronarica determinata all'angiografia. Il disegno dello studio è ormai poco utilizzato dai ricercatori, perché la progressione della lesione ateromasica a livello angiografico non sembra correlare bene con gli eventi.
Lo studio dimostra che il trattamento con fenofibrato in pazienti dislipidemici diabetici di tipo 2 produce una buona riduzione dei trigliceridi e del colesterolo totale con un aumento concomitante delle HDL. Non sono invece modificati significativamente i parametri relativi alla condizione diabetica, quali ad esempio l'emoglobina glicata o la glicemia plasmatica. Gli end point dello studio sono solo parzialmente positivi, in quanto nel gruppo di pazienti con trattamento attivo la percentuale di stenosi diminuisce e aumenta il diametro medio minimo del vaso. Il diametro medio dei segmenti coronarici studiati, un indice dello stato globale di questi vasi, non viene influenzato significativamente, anche se parzialmente ridotto, dalla terapia con fenofibrato. Di difficile interpretazione è l'evidenza che il quadro di compromissione dei soggetti diabetici, valutato come stenosi delle coronarie alla coronarografia, non è particolarmente grave se si tiene conto dell'alto rischio cardiovascolare associato alla patologia diabetica. Si può però ipotizzare che nei soggetti diabetici le lesioni presenti siano di natura differente rispetto a quelle dei soggetti non diabetici; nei primi infatti la lesione potrebbe essere meno stabile, più ricca in lipidi e macrofagi e/o più attivata portando quindi ad una incidenza di eventi più alta rispetto alla popolazione normale a parità di altri fattori di rischio. Questo dato è confermato da un altro studio svolto in Finlandia che ha dimostrato che numero e dimensione delle lesioni coronariche nel soggetto diabetico sono del tutto analoghe a quelle riscontrate in soggetti non diabetici con gli stessi livelli degli altri fattori di rischio cardiovascolare.
In seguito al trattamento con fenofibrato si evidenzia una riduzione non significativa degli eventi (cardiovascolari e mortalità combinati). Lo studio tuttavia non aveva la potenza per poter discernere queste differenze, ma è incoraggiante che i risultati siano in linea con quanto atteso, con una percentuale di riduzione di circa il 24% (34 vs 50), del tutta analoga a quella di trials svolti con altri farmaci ipolipemizzanti, statine incluse, in soggetti a medio-alto rischio. In generale dunque il dato più interessante che emerge da questo studio è quello relativo al fatto che una popolazione di diabetici possa veder ridotta, in seguito al trattamento con fenofibrato, l'incidenza di eventi cardiovascolari. Questo dato è in buon accordo con quanto pubblicato recentemente nello studio VA-HIT (2000) e nello studio di Helsinki (1987), con gemfibrozil, un altro fibrato.