(New England Journal of Medicine, 2000; 342:145-153)

Riassunto
Introduzione Gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina migliorano la guarigione di pazienti con disfunzione ventricolare sinistra, sia che abbiano o no scompenso cardiaco. E' stato valutato il ruolo di un ACE-inibitore, il ramipril, in pazienti ad alto rischio per eventi cardiovascolari, ma che non avevano disfunzione ventricolare sinistra o scompenso cardiaco.
Metodi Sono stati arruolati 297 pazienti, avviati ai trattamenti, come descritto sopra, e seguiti per una media di 5 anni.
Risultati A causa del disegno fattoriale, tutte le analisi sono state stratificate per la randomizzazione con vitamina E o placebo. 651 pazienti assegnati al trattamento con ramipril (14%) hanno raggiunto l'end point primario, se comparati agli 826 pazienti in placebo (17,8%) (RR 0,78; IC 95% 0,7-0,86; p<0,001). Il trattamento con ramipril ha ridotto il tasso di morte per cause cardiovascolari (6,1% vs 8,1% con placebo; RR 0,74; p<0,001), di IMA (9,9% vs 12,3%; RR 0,8; p<0,001), di ictus (3,4% vs 4,9%; RR 0,68; p<0,001), di morte per tutte le cause (10,4% vs 12,2%; RR 0,84; p=0,005), di procedure di rivascolarizzazione (16,0% vs 18,3%; RR 0,85; p=0,002), di arresto cardiaco (0,8% vs 1,3%; RR 0,63; p=0,03), di scompenso cardiaco (9% vs 11,5%; RR 0,77; p<0,001) o di complicanze correlate al diabete (6,4% vs 7,6%; RR 0,84; p=0,03). La pressione arteriosa è risultata ridotta dal trattamento con l'ACE inibitore di 3/2 mm Hg.
Conclusione Il ramipril riduce significativamente il tasso di mortalità per tutte le cause, di IMA e di ictus in un ampio gruppo di pazienti ad alto rischio cardiovascolare, di cui non è noto se abbiano scompenso cardiaco o una frazione di eiezione bassa. Il risultato è simile a quello ottenuto con altre misure di profilassi secondaria: b-bloccanti, aspirina, statine. In più si osserva una riduzione del numero di rivascolarizzazioni, scompensi, complicanze da diabete e nuovi casi di diabete.

Commento
Lo Studio HOPE è stato interrotto prima del termine previsto, in quanto un'analisi ad interim aveva evidenziato una riduzione statisticamente significativa di tutti gli eventi considerati, in particolare di quelli cardiovascolari, nel braccio di trattamento con ramipril, sia in assenza che in presenza di vitamina E.
È di particolare interesse il fatto che un numero piuttosto ampio tra i pazienti arruolati presentava una storia di malattia coronarica (circa l'80%), che circa il 26% dei pazienti fossero donne e che circa il 38% dei soggetti fossero affetti da diabete.
Il dato più rilevante di questo studio è il beneficio per una serie di pazienti con vari fattori di rischio conseguente l'inibizione dell'enzima di conversione dell'angiotensina. Si tratta di una osservazione importante in quanto completa in modo chiaro quanto emerso da studi precedenti in cui si era valutata l'efficacia del trattamento con altri ACE-inibitori in pazienti che avevano frazione di eiezione bassa, scompenso cardiaco o che avevano avuto un infarto del miocardio.
Il risultato che si ottiene con l'inibizione di questo enzima è paragonabile a quanto osservato in prevenzione secondaria con altre classi di farmaci, quali ad esempio i b-bloccanti, l'aspirina o le statine in pazienti con caratteristiche simili a quelle descritte nel presente studio. Un altro punto importante è che il beneficio in termini di riduzione degli eventi si manifesta malgrado i pazienti arruolati siano già in terapia con altri farmaci: circa il 66% erano trattati con aspirina, il 40% con b-bloccanti, il 28% con farmaci ipolipemizzanti ed il 47% con bloccanti dei canali del calcio, ad indicare quindi un effetto additivo importante dell'ACE-inibitore rispetto alle altre terapie già presenti. Al momento non è disponibile una sottoanalisi per gruppi che valuti se il beneficio additivo del ramipril è più o meno grande in funzione della specifica molecola in corso di assunzione.
Un altro punto di discussione nasce dall'osservazione che gli effetti del ramipril sugli end points primari (25-30% di riduzione degli eventi cardiovascolari) si accompagnano ad una riduzione marginale della pressione arteriosa e potrebbero essere quindi riconducibili ad una specifica azione degli ACE-inibitori a livello di cuore e vasi. Per esempio è noto che gli ACE-inibitori possono interferire con l'attività dell'angiotensina 2 sulla vasocostrizione, la proliferazione della muscolatura liscia e la rottura delle placche, possono portare al miglioramento della funzione endoteliale, e ridurre l'ipertrofia ventricolare sinistra, ecc.
Infine è di notevole interesse la marcata riduzione dell'incidenza delle complicanze correlate al diabete e dei nuovi casi di diabete. Questi effetti possono essere in parte dovuti ad un miglioramento della sensibilità periferica all'insulina, ad effetti anti-infiammatori e ad un migliorato flusso sanguigno al pancreas e sono in buon accordo con dati emersi da altri studi che utilizzano per esempio il captopril o pravastatina. Si potrebbe ipotizzare che, una riduzione dei livelli dei principali fattori di rischio (pressione arteriosa e/o colesterolemia) si associ ad una ridotta progressione verso la malattia diabetica conclamata. Se confermata, questa osservazione avrebbe una notevole rilevanza clinica, in quanto potrebbe essere di supporto nella terapia della popolazione ad alto rischio di sviluppare diabete. Un trattamento adeguato dei fattori di rischio concomitanti potrebbe infatti ridurre l'incidenza a medio-breve termine di sviluppare diabete nei pazienti predisposti, riducendo gli anni da diabetico nella vita di questi soggetti.

(Lancet 2000; 355: 253-259)

Riassunto
Introduzione Il diabete mellito è un forte fattore di rischio per le malattie cardiovascolari e renali. Si è voluto valutare se il ramipril, un inibitore dell'enzima che converte l'angiotensina (ACE) possa ridurre questi rischi in pazienti con diabete.
Metodi 3577 soggetti inclusi nello studio HOPE, di età ³55 anni, che avevano un evento cardiovascolare pregresso o almeno uno degli altri fattori di rischio cardiovascolari importanti, senza proteinuria clinica, scompenso cardiaco, o bassa frazione di eiezione e che non assumevano già ACE-inibitori furono randomizzati al trattamento con ramipril (10 mg/die) o placebo e vitamina E o placebo, secondo un disegno sperimentale 2x2 fattoriale. L'end-point primario combinato dello studio HOPE era infarto miocardio, ictus o morte cardiaca. La nefropatia franca era il principale end-point di questo sottostudio.
Risultati Lo studio è stato interrotto 6 mesi prima (dopo 4,5 anni di follow-up) per un consistente effetto benefico del farmaco rispetto al placebo. Il rampril ha ridotto il rischio di end-point primario combinato del 25% (95% IC 1236, p=0,0004), in particolare di infarto miocardico del 22% (636), di ictus del 33% (1050), di morte cardiovascolare del 37% (2151), di mortalità totale del 24% (837), di rivascolarizzazione del 17% (230) e di nefropatia del 24% (340, p=0,027). Dopo aggiustamento per la riduzione della pressione arteriosa sistolica (2,4 mm Hg) e della pressione arteriosa diastolica (1,0 mm Hg) il ramipril continua a ridurre il rischio degli eventi indicati dall'end-point primario del 25% (1236, p=0,0004)
Commenti Il ramipril è risultato efficace nel ridurre gli eventi cardiovascolari e la nefropatica franca nei soggetti diabetici. Il beneficio cardiovascolare è maggiore di quello attribuibile alla diminuzione osservata di pressione arteriosa. Questo trattamento rappresenta un effetto protettivo del sistema vascolare e renale per pazienti diabetici.

Commento
Lo studio MICROHOPE è un sottostudio dello studio HOPE legato specificamente ai soggetti diabetici inclusi nello studio, privi di eventi cardiovascolari e che avessero un altro fattore di rischio senza presentare però proteinuria clinicamente evidente o un basso valore di frazione di eiezione. Nel loro insieme i dati sono del tutto concordanti con quelli dello studio generale, con riduzioni leggermente superiori per quanto riguarda gli eventi. In particolare si nota una forte riduzione dell'evento primario, rappresentato dagli eventi cardiovascolari (25%), dell'ictus (33%) e delle morti cardiovascolari (37%). Inoltre la mortalità totale viene ridotta in modo significativo di circa il 24%. Si conferma che il trattamento con ACE-inibitori, malgrado produca una riduzione meno marcata della pressione sistolica e diastolica rispetto ad altri antipertensivi, comporti benefici in termini di riduzione degli eventi del tutto comparabile a studi nei quali la riduzione della pressione osservata era molto più elevata, a sostegno quindi di un effetto extra-pressorio di questi farmaci; questa attività è probabilmente mediata dagli altri effetti che l'angiotensina 2 può avere. 15 sono i soggetti da trattare per prevenire un evento, sia esso un infarto, un ictus o una morte cardiovascolare, un numero tale da giustificare ampiamente questa terapia in pazienti con caratteristiche cliniche comparabili a quelle dei soggetti arruolati. Inoltre i dati relativi agli eventi microvascolari sono del tutto analoghi a quanto osservato in precedenza in seguito a terapia con ACE-inibitori in soggetti con diabete di tipo 1 o 2.
Si può quindi concludere che una dose di ramipril, non necessariamente titolata in funzione della efficacia sui livelli pressori, e che non ottiene dunque un effetto ipotensivo marcato, produce buoni risultati in termini di prevenzione delle malattie cardiovascolari.