Kenneth Dickstein, John Kjekshus, and the OPTIMAAL Steering Committee, for the OPTIMAAL Study Group
Lancet 2002; 360:752-760

RIASSUNTO
CONTESTO Gli ACE-inibitori attenuano gli effetti dannosi dell'angiotensina II, migliorano la sopravvivenza e riducono la morbosità in pazienti con infarto miocardico acuto (IMA) ed evidenza di insufficienza cardiaca o di disfunzione ventricolare sinistra. L'antagonismo selettivo del recettore di tipo I per l'angiotensina rappresenta un approccio alternativo all'inibizione del sistema renina-angiotensina. Rientra in questo ambito lo studio OPTIMAAL (Optimal Trial in Myocardial Infarction with the Angiotensin II Antagonist Losartan), multicentrico e randomizzato finalizzato a verificare l'ipotesi che losartan, un antagonista del recettore dell'angiotensina II, potrebbe avere un'efficacia superiore o non inferiore a quella di captopril, un ACE-inibitore, nel ridurre la mortalità per diverse cause in pazienti post-infartuati ad alto rischio.
METODI 5.477 pazienti con età >50 anni (età media 67,4 anni) con IMA documentato e insufficienza cardiaca in fase acuta o con un primo infarto anteriore Q-wave o con reinfarto, sono stati reclutati in 329 centri di 7 stati europei. I pazienti sono stati sottoposti al trattamento con una dose target di losartan (50 mg /die in un'unica somministrazione) o di captopril (50 mg per tre somministrazioni/die). L'end point primario era la mortalità per tutte le cause. Le analisi erano intention to treat.
RISULTATI Durante il follow-up medio di 2,7 anni si sono verificati 946 decessi: 499 (18%) nel gruppo trattato con losartan e 447 (16%) nel gruppo con captopril (rischio relativo [RR] 1,13; IC 95% 0,99-1,28; p=0,07). I risultati per gli endpoint secondari e terziari sono stati i seguenti: morte cardiaca improvvisa o arresto cardiaco resuscitato 239 eventi (9%) contro 203 (7%) (RR 1,19; 0,98-1,43, p=0,07), e reinfarto fatale o non-fatale 384 (14%) contro 379 (14%) (RR 1,03; 0,89-1,18; p=0,72). I ricoveri ospedalieri per qualsiasi causa sono stati 1.806 (66%) contro 1.774 (65%) (RR 1,03; 0,97-1,10; p=0,37). Losartan è risultato essere meglio tollerato di captopril, con un numero inferiore di pazienti che hanno dovuto ricorrere a cure mediche durante lo studio: 458 soggetti (17%) contro 624 (23%) (RR 0,70; 0,62-0,79; p=0,0001).
CONCLUSIONI Poiché è stata osservata una differenza non significativa nella mortalità totale a favore di captopril, gli ACE-inibitori dovrebbero rimanere il trattamento di prima scelta nei pazienti dopo un IMA con complicanze. Losartan non può essere in genere raccomandato a questa categoria di pazienti. Comunque, si è dimostrato meglio tollerato di captopril, ed è stato associato in modo significativo ad un numero inferiore di interruzioni dello studio. Sebbene l'effetto di losartan in soggetti intolleranti agli ACE-inibitori non sia ancora stato definito in modo chiaro, potrebbe essere comunque preso in considerazione per tali pazienti.

COMMENTO
Soggetti con IMA e danno miocardico rilevante mostrano frequentemente un'evidenza clinica di insufficienza cardiaca o di disfunzione ventricolare sinistra. Tali pazienti presentano un alto rischio di morbosità e di mortalità. I farmaci ACE-inibitori riducono la morbosità e migliorano la sopravvivenza nell'insufficienza cardiaca cronica e dopo IMA, soprattutto in soggetti selezionati ad alto rischio. Questo trattamento farmacologico riduce l'estensione dell'infarto, riduce la percentuale di recidive e di incidenza di insufficienza cardiaca ad esso correlata ed è considerato come terapia di prima scelta in tali pazienti.
Inibire l'enzima di conversione dell'angiotensina II (ACE), significa bloccarne la produzione; una modesta quantità di angiotensina I viene comunque convertita in angiotensina II, soprattutto se si tratta di una terapia a lungo termine e con un basso dosaggio di farmaco, e anche la sintesi a livello del miocardio persiste, nonostante la soppressione ad opera degli ACE-inibitori. Ciò potrebbe essere dovuto all'esistenza di vie di sintesi dell'angiotensina II non ACE-dipendenti. Un aumento dei livelli plasmatici di angiotensina II, nonostante il trattamento ACE-inibitori, è associato ad un aumento del tasso di mortalità.
Lo studio OPTIMAAL è un trial multinazionale, in doppio cieco, randomizzato, a gruppi paralleli, finalizzato a confrontare gli effetti di losartan con quelli di captopril sulla morbidità e mortalità in pazienti con infarto miocardico acuto (IMA) ed evidenza di insufficienza cardiaca o disfunzione ventricolare sinistra. Losartan è un antagonista altamente specifico e non peptidico del recettore di tipo I dell'angiotensina II. Captopril è stato scelto come prototipo della classe degli ACE-inibitori perché sono già noti il dosaggio e l'efficacia in pazienti dopo IMA.
Questo studio non ha evidenziato una superiorità, o una non-inferiorità di losartan rispetto a captopril, anzi è stata osservata una differenza non significativa nella mortalità totale a favore del captopril. L'incidenza di nuovi infarti, di rivascolarizzazione e di ricoveri ospedalieri per tutte le cause è stata praticamente identica in entrambi i gruppi.
Questi risultati vanno però interpretati considerando il fatto che losartan non è stato confrontato con il placebo, ma con una dose adeguata di captopril che rappresenta quindi il riferimento.
Presentando questi dati in occasione del Congresso della Società Europea di Cardiologia 2002, un ricercatore dello studio ha ipotizzato che il fatto di non avere ottenuto i risultati attesi con losartan sia da attribuire alla dose troppo bassa utilizzata. Infatti dati del tutto simili sono emersi anche da un altro studio, l'ELITE-2, in cui losartan è stato utilizzato allo stesso dosaggio dell'OPTIMAAL (50 mg/die). D'altro canto i trial LIFE e RENAAL, nei quali veniva somministrato un dosaggio maggiore di farmaco (100 mg/die), hanno entrambi mostrato risultati più significativi, sebbene con indicazioni differenti.
Si può quindi concludere che captopril ha mostrato un trend non significativo verso una maggiore efficacia, ma che losartan è più sicuro, deponendo a favore di un utilizzo degli ACE-inibitori quali farmaci di prima scelta nei pazienti infartuati con complicanze cardiache, mentre gli antagonisti del recettore dell'Angiotensina II appaiono essere indicati nei pazienti intolleranti agli ACE-inbitori.