Kjeldsen Sverre E., Dahlof Bjorn, Devereux Richard B., Julius Stevo, Aurup Peter, Edelman Jonathan, Beevers Gareth, de Faire Ulf, Fyhrquist Frej, Ibsen Hans, Kristianson Krister, Lederballe-Pedersen Ole, Lindholm Lars H., Nieminen Markku S., Omvik Per, Oparil Suzanne, Snapinn Steven, Wedel Hans
JAMA 2002; 288:1491-1498

RIASSUNTO
CONTESTO L'intervento farmacologico nell'ipertensione sistolica isolata è risultato vantaggioso come dimostrano studi controllati con placebo.
OBIETTIVO Verificare l'ipotesi che losartan facilita la ripresa, rispetto ad atenololo, in pazienti con ipertensione sistolica isolata e ipertrofia ventricolare sinistra, documentata mediante elettrocardiografia (ECG-LVH).
DISEGNO Studio randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, condotto tra il 1995 e il 2001.
METODI Un totale di 1326 soggetti, uomini e donne, di età compresa tra i 55 e gli 80 anni (età media 70 anni) con pressione sistolica tra 160 e 200 mmHg e diastolica inferiore ai 90 mmHg (valori medi 174/83 mmHg) e ECG-LVH, sono stati reclutati presso 945 ambulatori degli Stati Uniti, della Gran Bretagna e dei Paesi Nordici. I soggetti sono stati randomizzati al trattamento con losartan (n=660) o atenololo (n=666), con idroclorotiazide come secondo farmaco in entrambi i casi, per un periodo medio di 4,7 anni. Gli end point primari sono rappresentati dalla morte cardiovascolare, l'ictus e l'infarto del miocardio (IM).
RISULTATI La pressione arteriosa è diminuita di 28/9 mmHg, sia nel gruppo trattato con losartan, che in quello trattato con atenololo. L'evento principale si è ridotto del 25% con losartan, se confrontato con atenololo, 25,1 vs 35,4 eventi per 1000 anni-paziente (rischio relativo [RR] 0,75; 95% IC 0,56-1,01; p=0,06 dopo aggiustamento per rischio e grado di ECG-LVH; senza aggiustamento RR 0,71; 95% IC 0,53-0,95; p=0,02). I pazienti trattati con losartan hanno mostrato una riduzione dei seguenti eventi, senza una variazione nell'incidenza di IM : mortalità cardiovascolare (8,7 vs 16,9 eventi per 1000 anni-paziente; RR 0,54; 95% IC 0,34-0,87; p=0,01); ictus non fatale e fatale (10,6 vs 18,9 eventi per 1000 anni-paziente; RR 0,60; 95% IC 0,38-0,92; p=0,02) nuovi casi di diabete (12,6 vs 20,1 eventi per 1000 anni-paziente; RR 0,62; 95% IC 0,40-0,97; p=0,04), e mortalità totale (21,2 vs 30,2 eventi per 1000 anni-paziente; RR 0,72; 95% IC 0,53-1,00; p=0,046). Losartan ha ridotto l'ECG-LVH maggiormente rispetto all'atenololo (p<0,001) ed è risultato anche meglio tollerato.
CONCLUSIONI Questi dati suggeriscono che losartan è più efficace dell'atenololo per il trattamento di pazienti con ipertensione sistolica isolata e ECG-LVH.


COMMENTO
Lo studio LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction) è stato disegnato all'inizio degli anni novanta quando:

Losartan è stato il primo antagonista selettivo disponibile per il recettore AT1dell'angiotensina. Atenololo è stato scelto come farmaco di confronto a losartan nello studio LIFE poiché possiede una efficacia antipertensiva simile a quella di losartan e perché i beta bloccanti sono stati riconosciuti come terapia elettiva per una protezione cardiovascolare nell'ipertensione.
L'ipertensione sistolica isolata (ISH) implica un rischio più elevato rispetto a quello prodotto da alti livelli di pressione arteriosa diastolica. L'esito di un intervento farmacologico in studi controllati con placebo è risultato infatti molto più vantaggioso in pazienti con ISH.
In un sottostudio predefinito dello studio LIFE descritto in questa pubblicazione, è stata verificata l'ipotesi che, in soggetti con ISH e LVH, losartan esercitasse effetti preventivi non completamente giustificati dal controllo ottenuto sulla pressione sanguigna Questo rappresenta il primo trial di confronto tra farmaci in soggetti con ISH, finalizzato agli esiti cardiovascolari.
Il sottostudio ha evidenziato che il trattamento con losartan ha portato ad una riduzione del 25% dell'evento principale, l'endpoint primario predefinito composito di morbidità e mortalità cardiovascolare (morte cardiovascolare, ictus, e infarto del miocardio), rispetto alla terapia con atenololo, in 1326 pazienti con ISH dello studio LIFE. L'analisi di interazione (trattamento e stato ISH) ha suggerito che losartan previene la morte CV soprattutto in pazienti con questa condizione. La pressione arteriosa al basale e la sua riduzione risultano simili con entrambe le terapie. L'aggiustamento per le variazioni pressorie non ha mostrato alcun effetto apprezzabile sull'evento.
I risultati dello studio LIFE contrastano con i recenti trials sull'ipertensione, che confrontano gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-inibitori), i calcio-antagonisti e gli alfa-bloccanti con i beta-bloccanti o la terapia diuretica, nei quali non è stata osservata alcuna differenza tra i gruppi trattati sull'evento primario. In questo lavoro i risultati dello studio LIFE sono stati estesi a pazienti con ISH. Ciò rappresenta la prima dimostrazione che, in soggetti con ISH, una scelta di terapia appropriata riduce la morbidità e la mortalità cardiovascolare rispetto ad un altro trattamento antipertensivo di provata efficacia, senza una differenza significativa nella riduzione della pressione. Sembra che in pazienti non ISH i risultati principali siano rappresentati da una riduzione di episodi di ictus e di nuovi casi di diabete, mentre in pazienti ISH losartan riduce anche le morti cardiovascolari e le morti per altre cause.
Precedenti studi di intervento in questa tipologia di soggetti con diuretici, o beta-bloccanti, o calcio-antagonisti, o ACE-inibitori hanno mostrato una riduzione di ictus del 36%, del 42% e del 38% rispettivamente, se confrontati con il gruppo placebo. Un'ulteriore riduzione del 40% di ictus con una terapia a base di losartan, come dimostrato in questo sottostudio, rappresenta un importante risultato in quanto l'ictus è la principale causa di morte e di disabilità più comune rispetto all'IM. Recentemente è stato messo in evidenza che l'ipertofia ventricolare sinistra è, indipendentemente dai livelli pressori, un importante fattore predittivo di eventi cerebrovascolari. Ciò potrebbe risultare più evidente in pazienti con ISH.
Comunque alcuni limiti di questi risultati devono essere sottolineati. Innanzitutto, questo trial condotto su soggetti con ISH è un sottostudio dello studio LIFE, sebbene sia stato disegnato a priori. In secondo luogo, i soggetti valutati nel LIFE erano prevalentemente di etnia bianca. Terzo, i pazienti erano soggetti ipertesi ad alto rischio con ECG-LVH. Quarto, questi dati potrebbero essere interpretati ipotizzando che i beta-bloccanti possano avere differenti effetti protettivi in pazienti giovani rispetto a quelli anziani.
Rimane ancora da verificare se losartan sia superiore anche ai diuretici o ai bloccanti dei canali dei calcio, come primo trattamento dell'ipertensione sistolica isolata.