Poole-Wilson PA, Swedberg K, Cleland JGF, et al. for the COMET Investigators
Lancet 2003; 362:7-13

RIASSUNTO
CONTESTO I beta-bloccanti riducono la mortalità in pazienti con insufficienza cardiaca cronica, disfunzione sistolica e in terapia di base con diuretici e inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-inibitori). Scopo dello studio era la comparazione degli effetti di carvedilolo e metoprololo sugli esiti clinici.
METODI 1511 pazienti sono stati assegnati al trattamento con carvedilolo (dose target 25 mg due volte al giorno) e 1518 al trattamento con metoprololo (metoprololo tartrato, dose target 50 mg due volte al giorno), nell'ambito di uno studio multicentrico, in doppio cieco. I pazienti dovevano avere insufficienza cardiaca cronica (NYHA II-IV), precedente ricovero per cause cardiovascolari, una frazione di eiezione inferiore a 0,35 ed essere in terapia ottimale con diuretici ed ACE-inibitori, a meno di una intolleranza specifica. L'end point primario era la mortalità per tutte le cause ed un composito di mortalità e di ricovero per tutte le cause. Le analisi erano per intention to treat.
RISULTATI Lo studio è durato mediamente 58 mesi (DS +6). La frazione di eiezione media era di 0,26 (+0,07) e l'età media di 62 anni (+11). La mortalità per tutte le cause era del 34% (512 su 1511) per carvedilolo e 40% (600 su 1518) per metoprololo (hazard ratio [HR] 0,83 [IC 95% 0,74-0,93], p=0,0017). La riduzione della mortalità per tutte le cause era consistente in tutti i sottogruppi predefiniti. L'end point composito si è verificato in 1116 (74%) su 1512 pazienti in carvedilolo e in 1160 (76%) su 1518 in metoprololo (HR 0,94 [0,86-1,02], p=0,122). L'incidenza di effetti collaterali e di interruzione della terapia non differiva di molto fra i due gruppi.
INTERPRETAZIONE I risultati suggeriscono che carvedilolo aumenta la sopravvivenza rispetto a metoprololo.

COMMENTO
L'insufficienza cardiaca (HF) cronica è una patologia comune, prontamente diagnosticata, ma causa di sintomi disabilitanti, ha una prognosi non buona e consuma circa il 2% del budget totale per costi sanitari nei paesi sviluppati.
La strategia terapeutica è basata sulla necessità di diminuire la ritenzione di fluidi ed inibire l'attivazione dei sistemi neuroormonali, in particolare la via renina-angiotensina ed il sistema simpatico. Le linee guida raccomandano come trattamento di base una combinazione di diuretici, ACE-inibitori e beta-bloccanti, con o senza digossina.
I beta-bloccanti hanno differenti profili farmacologici, quali ad esempio la selettività dei recettori adrenergici e la presenza di proprietà ancillari. Metoprololo e bisoprolo hanno una alta specificità per i recettori beta1-adrenergici. Carvedilolo blocca i recettori beta1, beta2 e alfa1, con conseguente diminuzione della resistenza vascolare sistemica ed aumenta anche la sensibilità all'insulina, mentre metoprololo esercita l'effetto opposto. Carvedilolo ha anche proprietà antiossidanti che potrebbero avere effetti benefici sulla funzionalità endoteliale e l'apoptosi, meccanismi importanti nella progressione dell'HF.
Evidenze dai trial suggeriscono un beneficio di carvedilolo sulla mortalità, che è risultato più efficace di metoprololo in studi più piccoli in termini di rimodellamento ed emodinamica centrale, ma equivalente per gli effetti sulla qualità della vita o sul picco di consumo dell'ossigeno.
COMET (CARVEDILOL OR METOPROLOL EUROPEAN TRIAL), avviato nel 1996, è uno studio multicentrico (15 paesi europei, 341 centri), randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli disegnato per confrontare gli effetti di carvedilolo e metoprololo su mortalità e morbidità in pazienti di entrambi i sessi con HF cronica sintomatica (classi II-IV secondo i criteri della New York Heart Association [NYHA]), almeno un ricovero nei 2 anni precedenti per motivi cardiovascolari, frazione di eiezione uguale o inferiore a 0,35 (misurata nell'arco dei tre mesi precedenti con ECG o ventricolografia) e in terapia stabile con ACE-inibitori da almeno 4 settimane e diuretici (>40 mg/die di frusemide o equivalenti) da almeno 2 settimane.
Sono stati arruolati 3029 pazienti randomizzati al trattamento con una dose target di 25 mg due volte al giorno di carvedilolo (1.511) o con una dose target di 50 mg due volte al giorno di metoprololo tartrato (1.518). Il 48% dei pazienti era in classe NYHA-II, il 48% in classe III, con solo il 4% in classe IV. Il follow-up medio è stato di circa 5 anni, al termine del quale è stata valutata la mortalità per tutte le cause e l'insieme di mortalità e di ricoveri per tutte le cause. Nell'arco del trial i pazienti in carvedilolo hanno ricevuto una dose media giornaliera di 42 mg, quelli in metoprololo di 85 mg.
I risultati hanno mostrato un beneficio assoluto del 5,7% della sopravvivenza in 5 anni in seguito a trattamento con carvedilolo rispetto a metoprololo. Il numero calcolato di anni-paziente di trattamento per salvare una vita è di 59, che è simile all'effetto di un ACE-inibitore e di un beta1-bloccante selettivo vs placebo in popolazioni di pazienti con caratteristiche comparabili. Gli autori non sono attualmente in grado di spiegare esattamente questo effetto superiore di carvedilolo, che potrebbe derivare dalle specifiche proprietà del composto, già citate in precedenza, alle quali si potrebbero aggiungere un'azione antiossidante, la rimozione di radicali liberi, un effetto elettrofisiologico o una maggiore attività anti-ischemica.
Sono state sollevate obiezioni sulle conclusioni dello studio, in quanto il dosaggio utilizzato per metoprololo non sarebbe quello ottimale e produrrebbe un effetto beta1-bloccante inferiore a quello prodotto da carvedilolo, sufficiente a spiegare la differente incidenza osservata nella mortalità. E' stato anche affermato che questo studio, proprio per il basso dosaggio a cui è stato somministrato metoprololo e per il tipo di formulazione scelta (metoprololo tartrato a rilascio immediato), in ultima analisi ha permesso di confrontare gli effetti di un regime ad alto dosaggio di beta1-bloccante con uno a basso dosaggio, dimostrando che il primo produce risultati migliori. Lo schema terapeutico scelto avrebbe quindi sfavorito metoprololo.
Gli autori rispondono a queste critiche con le evidenze emerse dallo studio che confermerebbero una equivalenza di effetti, riconducibili al beta1-blocco, dei due farmaci. Altri ricercatori sostengono le conclusioni dello studio affermando che, sebbene il blocco dei recettori beta1 non sia stato massimale per entrambi i farmaci, è comunque della stessa entità, per cui i benefici maggiori di carvedilolo sono da attribuirsi ad altre proprietà. Se si mettono insieme tutti i dati disponibili sui due farmaci, la riduzione media della mortalità con carvedilolo rispetto a placebo è del 42%, mentre quella ottenuta con metoprololo è del 33%. La differenza in favore del primo è quindi del 13%, molto simile a quella osservata nello studio COMET.