CLOPIDOGREL AND ASPIRIN VERSUS ASPIRIN ALONE FOR THE PREVENTION OF ATHEROTHROMBOTIC EVENTS
Bhatt DL, et al.
ACC Annual Scientific Session 2006, Atlanta


DISEGNO DELLO STUDIO
Trial randomizzato, in cieco e controllato con placebo.
Pazienti arruolati: 15603
Follow up medio: 2,3 anni
Età media dei pazienti: 64,9 anni.
Femmine: 30%
Endpoint primario: composito di morte cardiovascolare, infarto del miocardio (IM) ed ictus.
Endpoint secondario: composito di morte cardiovascolare, infarto del miocardio, ictus, ospedalizzazione per angina instabile, attacco ischemico transiente o procedure di rivascolarizzazione.
Popolazione di pazienti: presenza dei seguenti fattori di rischio (2 maggiori, 3 minori o 1 maggiore, 2 minori). Maggiori: diabete, nefropatia diabetica, indice di Windsor (ABI) <0,9, stenosi carotidea asintomatica >=70%, >=1 placca carotidea evidenziata da un ispessimento intimo-mediale (IMT). Minori: pressione arteriosa sistolica >=150 mm Hg nonostante una terapia farmacologica di almeno 3 mesi, ipercolesterolemia primaria, fumo (almeno 15 sigarette/die), età>=65 anni per i maschi e >=70 per le femmine.
Esclusione: terapia orale antitrombotica cronica per la possibile interferenza con l'efficacia della valutazione (diminuzione della sensibilità del trial e aumento del rischio di sanguinamento).

DESCRIZIONE
L'obiettivo di questa sperimentazione clinica era quello di valutare l'efficacia di una terapia antiaggregante con la sola aspirina confrontata con aspirina più clopidogrel in pazienti ad alto rischio con malattia cardiovascolare stabile.

IPOTESI
La terapia ambivalente aspirina/clopidogrel potrebbe essere superiore alla monoterapia con aspirina per i pazienti in prevenzione primaria ad alto rischio o in prevenzione secondaria con malattia cardiovascolare stabile.

FARMACI E PROCEDURE USATE
I pazienti sono stati randomizzati a clopidogrel (n=7802, 75 mg/die) o placebo (n=7801), con una terapia di base con aspirina (75-162 mg/die).

SCOPERTE PRINCIPALI
Come pianificato, i pazienti compresi nel trial erano ad alto rischio, sintomatici al 78% (37,4% con malattia coronarica, 27,7% con malattia cerebrovascolare, 18,2% con PAD sintomatica). Il 42% dei pazienti era diabetico ed il 33,4% era obeso.
Per l'endpoint primario (morte CV, IM, ictus) non sono state riscontrate differenze tra il gruppo clopidogrel/aspirina (6,8%) ed il gruppo placebo/aspirina (7,3%; RR 0,93; p=0,22). L'endpoint secondario di morte, IM, ictus o ricovero per eventi ischemici era inferiore nel gruppo aspirina/clopidogrel (16,7% vs 17,9%, RR 0,92; p=0,04). Non vi sono state differenze negli endpoint individuali di morte CV (3.1% clopidogrel vs 2.9% placebo, p=0,68) o di IM non fatale (1,9% vs 2,0%; p=0,48), mentre l'ictus è stato inferiore nel gruppo clopidogrel (1,9% vs 2,4%; p=0,05). Tra i due gruppi prespecificati, alcuni benefici del clopidogrel erano evidenti nella coorte sintomatica (ad es, malattie cardiovascolari documentate all'arruolamento) per l'endpoint primario (6,9% clopidogrel vs 7,9% placebo; RR 0,88; p=0,046), ma non nella coorte asintomatica (6,6% clopidogrel vs 5,5% placebo; RR 1,20; p=0,20; interazione p=0,045). Nella coorte asintomatica sia la mortalità per tutte le cause (5,4% vs 3,8%, p=0,04) che la mortalità CV (3,9% vs 2,2%, p=0,01) erano significativamente più alte nel gruppo clopidogrel.
I sanguinamenti più gravi tendevano ad essere più frequenti nel gruppo clopidogrel (1,7% vs 1,3%; RR 1,25; p=0,09), mentre i sanguinamenti moderati erano significativamente più alti in questo gruppo (2,1% vs 1,3%; p<0,001). Non ci sono state differenze per quanto riguarda le emorragie intracraniche (0,3% ciascuno).

INTERPRETAZIONE
Tra i pazienti ad alto rischio con malattia cardiovascolare stabile la terapia antiaggregante combinata aspirina/clopidogrel non è stata associata ad una differenza nell'endpoint primario composito di morte cardiovascolare, IM o ictus se confrontato con la monoterapia con aspirina. Se non ci sono stati benefici significativi nell'endpoint primario, l'endpoint secondario, che includeva anche l'ospedalizzazione per eventi ischemici risultava essere marginalmente ridotto nel gruppo clopidogrel. Il sottogruppo di pazienti con malattia cardiovascolare documentata ha mostrato alcuni benefici con clopidogrel, mentre i pazienti senza malattie cardiovascolari non hanno avuto benefici nell'endpoint primario e, in realtà, mostravano con clopidogrel una mortalità più alta. Queste scoperte divergenti suggeriscono che la terapia combinata potrebbe non apportare benefici in tutti i pazienti a rischio per malattie cardiovascolari, ma potrebbe essere efficace nel ridurre il numero di eventi futuri nei soggetti con una pregressa malattia cardiovascolare.
Molti altri grandi trial, quali CLARITY-TIMI 28 e COMMIT, avevano stabilito l'efficacia della terapia antiaggregante combinata nelle sindromi coronariche acute così come in corso di rivascolarizzazione coronaria percutanea (PCI).