EFFECTS OF INTENSIVE GLUCOSE LOWERING IN TYPE 2 DIABETES
Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, Gerstein HC, Miller ME, Byington RP, et al.
Collaborators (1174)
N Engl J Med 2008; 358:2545-59

RIASSUNTO
CONTESTO Studi epidemiologici hanno mostrato una correlazione tra livelli di emoglobina glicata ed eventi CV in pazienti con diabete di tipo 2. Gli autori hanno studiato se una terapia intensiva mirata a portare questi livelli a valori normali potesse ridurre gli eventi CV in pazienti con diabete di tipo 2 con malattia CV stabilita o fattori di rischio CV addizionali.
METODI In questo trial randomizzato, 10.251 pazienti (età media 62,2 anni) con livelli mediani di emoglobina glicata (HbA1c) di 8,1% sono stati assegnati al trattamento intensivo (mirato a raggiungere un target di HbA1c inferiore a 6,0%) o alla terapia standard (livelli target di HbA1c compresi tra 7,0% e 7,9%). Di questi pazienti, il 38 erano donne e il 35% aveva avuto un precedente evento CV.
L'end point primario era un composito di infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, o morte per cause CV. La rilevazione di una più alta mortalità nel gruppo in terapia intensiva ha portato all'interruzione della stessa dopo un periodo medio di follow-up di 3,5 anni.
RISULTATI Ad 1 anno, sono stati raggiunti livelli mediani stabili di HbA1c nei gruppi in terapia intensiva e standard, rispettivamente di 6,4% e 7,5%. Durante il follow-up l'end point primario si è verificato in 352 pazienti nel gruppo in terapia intensiva, in 371 nel gruppo in terapia standard (hazard ratio 0,90; IC 95% 0,78-1,04; p=0,16). 257 soggetti nel primo gruppo sono morti, rispetto ai 203 nel secondo gruppo (hazard ratio 1,22; 1.01-1,46; p=0,04). L'ipoglicemia con necessità di assistenza ed un aumento di peso superiore ai 10 kg sono stati più frequenti nel gruppo in terapia intensiva (p<0,001).
CONCLUSIONI Rispetto alla terapia standard, un trattamento intensivo mirato al raggiungimento di livelli normali di HbA1c per 3,5 anni ha aumentato la mortalità a fronte di una riduzione non significativa degli eventi CV maggiori. Questi risultati identificano un pericolo precedentemente non noto derivante dalla riduzione intensiva del glucosio in pazienti ad alto rischio con diabete di tipo 2.

INTENSIVE BLOOD GLUCOSE CONTROL AND VASCULAR OUTCOMES IN PATIENTS WITH TYPE 2 DIABETES
ADVANCE Collaborative Group, Patel A, MacMahon S, Chalmers J, et al.
Collaborators (1307)
N Engl J Med 2008; 358:2560-72

RIASSUNTO
CONTESTO Nei pazienti con diabete di tipo 2 l'effetto di un controllo intensivo del glucosio sugli outcome vascolari non è ancora del tutto chiaro.
METODI 11.440 pazienti con diabete di tipo 2 sono stati assegnati, in modo randomizzato, ad un trattamento standard per il controllo della glicemia ed ad uno intensivo, definito come uso di glicazide (a rilascio modificato) più altri farmaci, in base alla necessità, per raggiungere il target di emoglobina glicata (HbA1c) <=6,5%. Gli end point primari erano composite di eventi CV maggiori (morte per cause CV, infarto miocardico non fatale, o ictus non fatale) ed eventi microvascolari maggiori (nefropatia o retinopatia di nuova insorgenza o peggiorate), determinati sia insieme che separatamente.
RISULTATI Dopo un follow-up mediano di 5 anni, i livelli medi di HbA1c erano più bassi nel gruppo con controllo intensivo (6,5%) che in quello con controllo standard (7,3%). Nel primo gruppo l'incidenza di eventi maggiori combinati macro e micro-vascolari era ridotta (18,1% vs 20,0% con il controllo standard; HR [hazard ratio] 0,90; IC al 95% 0,82-0,98; p=0,01), così come quella degli eventi maggiori microvascolari (9,4% vs. 10,9%; HR 0,86; 0,77-0,97; p=0,01), primariamente per la riduzione dell'incidenza di nefropatia (4,1% vs. 5,2%; HR 0,79; 0,66-0,93; p=0,006), con nessun effetto significativo sulla retinopatia (p=0,50).
Non sono stati osservati effetti significativi del tipo di controllo glicemico sugli eventi maggiori macrovascolari (HR per il controllo intensivo 0,94; 0,84-1,06; p=0,32) o per la morte per tutte le cause (HR con il controllo intensivo 0,93; 0,83-1,06; p=0,28).
L'ipoglicemia severa, sebbene non comune, era più frequente nel gruppo con controllo intensivo (2,7% vs. 1,5% nel gruppo con controllo standard; HR 1,86; 1,42-2,40; p<0,001).
CONCLUSIONI Una strategia di controllo intensivo del glucosio, che coinvolge l'uso di glicazide e altri farmaci, in relazione alla distanza dal target glicemico (HbA1c>=6,5%) ha portato ad una riduzione relativa del 10% nell'end point combinato di eventi macro- e micro-vascolari maggiori, primariamente come conseguenza di una riduzione del 21% nella nefropatia.

Glucose Control at Baseline and during Follow-up, According to Glucose-Control Strategy.
Data are shown for mean glycated hemoglobin (Panel A) and mean fasting blood glucose (Panel B). The average difference between the intensive-control group and the standard-control group for the follow-up period was 0.67 percentage point (95% confidence interval [CI], 0.64 to 0.70) for glycated hemoglobin and 1.22 mmol per liter (21.9 mg per deciliter) (95% CI, 1.15 to 1.28 [20.8 to 23.0]) for fasting blood glucose.


Cumulative Incidences of Events, According to Glucose-Control Strategy.
The hazard ratios for intensive glucose control as compared with standard glucose control were as follows: for combined major macrovascular or microvascular events, 0.90 (95% confidence interval [CI], 0.82 to 0.98) (Panel A); for major macrovascular events, 0.94 (95% CI, 0.84 to 1.06) (Panel B); for major microvascular events, 0.86 (95% CI, 0.77 to 0.97) (Panel C); and for death from any cause, 0.93 (95% CI, 0.83 to 1.06) (Panel D). The vertical dashed lines indicate the 24-month and 48-month study visits, at which additional data on microvascular events were collected, specifically the ratio of urinary albumin to creatinine and results of a retinal examination. For events relating to these data, the event time was recorded as the date of the visit. The curves were truncated at month 66, by which time 99% of the events had occurred. The effects of treatment (hazard ratios and P values) were estimated from unadjusted Cox proportional-hazard models that used all the available data.


Relative Effects of Glucose-Control Strategy on All Prespecified Primary and Secondary Outcomes.

COMMENTO AI DUE LAVORI
Il diabete è associato ad una durata di vita più breve, principalmente una conseguenza della malattia cardiovascolare (CVD). Sebbene il diabete aumenti significativamente il rischio di eventi CV, l'incremento relativo negli eventi per ciascun aumento percentuale di emoglobina glicata (HbA1c) è modesto. Le complicazioni microvascolari del diabete rimangono le cause principali di cecità ed insufficienza renale nel mondo e sono molto più strettamente associate all'iperglicemia che alle complicazioni macrovascolari.
Sebbene ci sia un legame tra iperglicemia e rischio CV, si hanno poche evidenze che la riduzione del glucosio sia associata ad una diminuzione del rischio. I pazienti con diabete di tipo 2, i cui livelli di HbA1c erano stati ridotti da 8% a 7% nel United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), non mostravano una riduzione degli eventi CV, sebbene un sottogruppo di pazienti trattati con metformina avesse un rischio CV più basso.
Due trial, pubblicati su NEJM di giugno 2008, l'ACCORD trial (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes) e l'ADVANCE trial (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation) hanno cercato di determinare l'effetto della riduzione del glucosio a valori quasi normali sul rischio CV. Sebbene entrambi confrontino un trattamento ipoglicemizzante intensivo con uno standard nel diabete di tipo 2, mostrano differenze sostanziali (vedi tabella). La maggior parte dei pazienti riceve farmaci di diverse classi, con o senza insulina. Tuttavia, nell'ACCORD non ci sono restrizioni nei principi attivi utilizzati per raggiungere il target terapeutico, mentre nell'ADVANCE tutti i pazienti nel gruppo intensivo ricevono all'inizio una sulfanilurea a rilascio modificato, la glicazide. Il trattamento con tiazolidinedioni era poco frequente nel trial ADVANCE (<20% dei partecipanti), mentre rosiglitazone era usato dal 90% dei soggetti nel gruppo intensivo e dal 58% nel gruppo standard nel trial ACCORD. Entrambi i trial hanno utilizzato un disegno fattoriale per verificare interventi terapeutici differenti e addizionali nei pazienti in studio: nell'ACCORD è stata testata la terapia antipertensiva intensiva vs quella standard e fenofibrato vs placebo; nell'ADVANCE i pazienti hanno anche ricevuto una combinazione di perindopril e indapamide vs placebo.
Nessuno dei due studi ha enfatizzato modificazioni alimentari o dello stile di vita.

La forza dei due studi è data dall'alta numerosità ed entrambi descrivono al basale una popolazione tipica di diabetici.
Il messaggio più convincente di entrambi gli studi è che il controllo glicemico a valori vicino alla norma per un periodo mediano di 3,5-5 anni non riduce gli eventi CV in quel lasso di tempo. Tuttavia, l'ADVANCE riconferma la predetta riduzione di microalbuminuria e nefropatia di nuova diagnosi. Nell'altro trial uno stesso controllo glicemico (raggiunto con terapie combinate di tiazolidinedioni, sulfaniluree, metformina ed insulina) è associato ad un aumento significativo dei rischio di morte per tutte le cause e per cause CV, ovvero l'end point per prevenire il quale il trial era stato disegnato.
I risultati dei due studi hanno implicazioni nella nostra comprensione della patogenesi e reversibilità dell'aterosclerosi in pazienti con diabete di tipo 2. Il contributo della riduzione della glicemia alla diminuzione di eventi macrovascolari sembra essere minimo, almeno nei primi anni degli studi. Sebbene un miglioramento del profilo glicemico possa chiaramente proteggere dalle complicazioni microvascolari, l'assenza di una riduzione degli eventi macrovascolari implica un effetto additivo di fattori di rischio non glicemici che spesso accompagnano il diabete, quali ipertensione, iperlipemia e ipercoagulabilità.
Questi risultati dovrebbero essere interpretati nel contesto della cura globale dei pazienti con diabete. C'è una chiara evidenza che aspirina, statine e il controllo pressorio siano ognuno associati a sostanziali riduzioni del rischio CV nei pazienti con diabete; questi benefici sono maggiori se i target sono raggiunti insieme. Le terapie associate sono basate sulle evidenze, ampiamente sponsorizzate e costo-efficaci, ma può risultare oneroso in termini di costi e di risorse umane implementarle ulteriormente. Prima di definire nuovi target, vale la pena di riflettere sul fatto che i target correntemente stabiliti per iperglicemia, ipertensione e iperlipidemia sono raggiunti da pochi pazienti (<10%).
Il target più appropriato per l'HbA1c dovrebbe rimanere il 7%, sebbene possa essere utile raggiungere livelli più bassi quando l'obiettivo è la prevenzione primaria di CVD. Quando i valori devono scendere sotto questo livello i clinici dovranno bilanciare il beneficio incrementale di una riduzione negli eventi microvascolari con l'incidenza aumentata di eventi avversi.

Dluhy RG, McMahon GT. Intensive Glycemic Control in the ACCORD and ADVANCE Trials. NEJM 2008; 358:2630-2633 EDITORIALE
Cefalu WT. Glycemic Targets and Cardiovascular Disease. NEJM 2008;358:2633-2635. EDITORIALE
Krumholz HM, Lee TH. Redefining Quality - Implications of Recent Clinical Trials. NEJM 2008; 358:2537-2539 COMMENTO