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Lo
studio SEAS mostra che l'associazione ezetimibe-simvastatina non è
più efficace del placebo nel ridurre gli eventi cardiovascolari e
gli eventi correlati alla valvola aortica in pazienti con stenosi valvolare
asintomatica; inoltre è stato osservato un eccesso di cancri incidenti
nel gruppo di pazienti in trattamento attivo rispetto al gruppo controllo.
Quest'ultima evidenza non è stata confermata dalla metanalisi condotta
sui dati intermedi dei trial IMPROVE-IT e SHARP con ezetimibe-simvastatina,
attualmente in corso.
INTENSIVE LIPID LOWERING WITH SIMVASTATIN AND EZETIMIBE IN AORTIC STENOSIS
Rossebø AB, Pedersen TR, Boman K, et al.; the SEAS Investigators
N Engl J Med, pubblicato on line il 2 settembre 2008
RIASSUNTO
CONTESTO L'iperlipidemia è stata proposta come un fattore
di rischio di stenosi della valvola aortica, tuttavia gli studi con agenti
ipolipemizzanti hanno prodotto risultati contrastanti.
METODI E' stato condotto un trial randomizzato (sette Paesi europei,
173 centri), in doppio-cieco, che ha coinvolto 1873 pazienti con stenosi
aortica asintomatica, da lieve a moderata. I pazienti sono stati trattati
con simvastatina 40 mg/die più ezetimibe 10 mg/die o placebo. L'end
point primario era un composito di eventi cardiovascolari maggiori, che
comprendeva morte per cause CV, sostituzione della valvola, infarto miocardico
non fatale, ospedalizzazione per angina pectoris instabile, insufficienza
cardiaca, interventi di by-pass ed angioplastica ed ictus emorragico. Gli
end point secondari erano eventi CV ischemici o correlati alla stenosi.
RISULTATI Durante un follow-up mediano di 52,2 mesi, l'end point
primario è occorso in 333 pazienti (35,3%) nel gruppo con l'associazione
simvastatina-ezetimibe e in 355 pazienti (38,2%) nel gruppo placebo (hazard
ratio [HR] 0,96; intervallo di confidenza al 95% 0,83-1,12; p=0,59). La
sostituzione della valvola aortica è stata effettuata in 267 pazienti
(28,3%) nel gruppo trattato e in 278 pazienti (29,9%) nel gruppo controllo
(HR 1,00; 0,84-1,18; p=0,97). Si sono verificati meno eventi CV ischemici
nel gruppo trattato (148 pazienti) che nel gruppo placebo (187 pazienti)
(HR 0,78; 0,63-0,97; p=0,02), principalmente a causa del più piccolo
numero di paziente che sono stati sottoposti a by-pass. Nel gruppo trattato
si sono verificati più eventi tumorali (11,1% vs 7,5%; p=0,01) e
più morti per cancro (4,1% vs 2,5%, p= 0,05). Queste differenze non
sembravano correlate ad una tipologia specifica di tumore e non diventavano
maggiormente significative con un trattamento più prolungato.
CONCLUSIONI Simvastatina ed ezetimibe non hanno ridotto l'end point
combinato di eventi ischemici e di eventi correlati alla stenosi valvolare
in pazienti con stenosi aortica coronarica, sebbene abbia diminuito l'incidenza
di eventi CV ischemici.
ANALYSES OF CANCER DATA FROM THREE EZETIMIBE TRIALS
Peto R, Emberson J, Landray M, et al.
N Engl J Med, pubblicato on line il 2 settembre 2008
RIASSUNTO
CONTESTO Cinque anni di terapia con statine riducono sostanzialmente
i livelli di colesterolo LDL e, oltre questo periodo, diminuiscono l'incidenza
di eventi cardiovascolari. I risultati dello studio SEAS (Simvastatin
and Ezetimibe in Aortic Stenosis) hanno portato ad ipotizzare che l'aggiunta
di ezetimibe alla terapia con statine per una maggiore riduzione del colesterolo
LDL possa aumentare l'incidenza di cancro.
METODI Sono stati confrontati i risultati dell'analisi che ha generato
la suddetta ipotesi relativi all'incidenza di cancro nel trial SEAS con
un'analisi di dati analoghi provenienti da due ampi trial ancora in corso
con lo stesso regime: SHARP (Study of Heart and Renal Protection)
con 9264 pazienti (follow-up medio 2,7 anni) e IMPROVE-IT (Improved
Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial), attualmente
con 11.353 pazienti (follow-up medio 1 anno).
RISULTATI Nel trial SEAS l'assegnazione ad ezetimibe era associata
ad un aumento di nuova comparsa di cancro (101 vs 65 pazienti) in differenti
siti. Nei trial SHARP e IMPROVE-IT combinati non era evidente un eccesso
complessivo di cancro (313 nel gruppo in trattamento attivo vs 326 nel controllo:
risk ratio 0,96; intervallo di confidenza al 95% 0,82-1,12; p=0,61) e nessun
significativo eccesso in qualsiasi sito particolare. Nei pazienti del gruppo
trattato sono state osservate più morti per cancro, sebbene la differenza
con il controllo non fosse significativa (97 vs 72; p=0,07), e meno casi
di cancro non fatale, anche in questo caso senza differenza significativa
(p=0,08). Non c'era evidenza di un trend nel risk ratio per l'incidenza
di o morte per cancro con una durata maggiore del follow-up.
CONCLUSIONI I risultati disponibili dei tre trial non hanno fornito
evidenze credibili di un qualsiasi effetto avverso di ezetimibe sull'incidenza
di cancro. Follow-up di durata maggiore permetteranno che il bilancio rischi/benefici
venga calcolato in modo più realistico.
SEAS: ogni cancro fatale o non fatale o morte per cancro
| |
Trattamento
attivo (n=944)
|
Controlli
(n=929)
|
p
(non aggiustato)
|
| Ogni
cancro fatale o non fatale (n) |
101
|
65
|
0,006
|
| percentuale
per anno |
2,7
|
1,7
|
-
|
| Morte
per cancro (n) |
37
|
20
|
0,04
|
| percentuale
per anno |
0,
|
0,5
|
-
|
IMPROVE-IT e SHARP: ogni cancro fatale o non fatale o morte per cancro
|
Trattamento
attivo (n=10.319)
|
Controlli
(n=10.298)
|
p
(non aggiustato)
|
| Ogni
cancro fatale o non fatale (n) |
313
|
326
|
0,61
|
| percentuale
per anno |
1,7
|
1,8
|
-
|
| Morte
per cancro (n) |
97
|
72
|
0,07
|
| percentuale
per anno |
0,5
|
0,4
|
-
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EDITORIALE
EZETIMIBE AND CANCER - AN UNCERTAIN ASSOCIATION
Drazen JM, D'Agostino RB, Ware JH, et al.
N Engl J Med, pubblicato on line il 2 settembre 2008
I trial randomizzati sono considerati lo strumento ottimale per determinare
efficacia e sicurezza di nuovi farmaci. A volte, tuttavia, i trial randomizzati
rilevano eventi avversi non previsti e non facilmente spiegabili sulla
base delle conoscenze correnti. Un risultato inatteso di questo tipo potrebbe
essere dovuto al caso e deve comunque essere confermato in studi di follow-up.
Tuttavia quando un risultato non atteso solleva problemi di sicurezza
su un farmaco, si determina uno stato di incertezza nei medici che non
sanno come agire di conseguenza.
Il trial SEAS ha dimostrato che la terapia ezetimibe+simvastatina non
è stata in grado di influenzare la progressione della stenosi aortica
o di ridurre gli eventi clinici cardiovascolari, ad eccezione degli interventi
di by-pass. Tuttavia è stato osservato un eccesso di cancri incidenti
nel gruppo di pazienti in trattamento attivo rispetto al gruppo controllo
(p=0,01). L'aumento riguardava diversi tipi di tumore (gastrointestinali,
cutanei e prostatici). Anche la morte per cancro risultava aumentata,
sebbene la significatività fosse borderline (p=0,05). I ricercatori
hanno suggerito che la differenza potesse essere casuale, ma riconoscono
che questi risultati non previsti debbano essere valutati con ulteriori
studi. Utilizzando dati già esistenti (risultati intermedi dei
trial SHARP ed IMPROVE-IT) le Clinical Trial Service Unit e le
Epidemiological Studies Unit della Oxford University sono state in
grado di intraprendere tali studi. Data l'ampia dimensione di questi trial,
tuttavia, i ricercatori hanno fornito più dati relativi all'incidenza
di cancro rispetto al trial SEAS, anche in pazienti con 3 anni o più
di follow-up. Le analisi del gruppo di Oxford non hanno confermato l'aumentata
incidenza di cancro osservata nel SEAS (p=0,61), anche se i casi fatali
erano più numerosi nel gruppo trattato (differenza non significativa;
p=0,07). Si deve sottolineare che nessuno dei tre trial era stato disegnato
per stimare primariamente il rischio di cancro, sebbene la mortalità
per cancro dovrebbe essere considerata un end point affidabile.
Quando i dati di mortalità per cancro dei tre trial sono stati
combinati si osservava un aumento del rischio nel gruppo trattato (134
morti vs 92 nel gruppo controllo; risk ratio 1,45; 1,02-2,05; p non aggiustato=0,007).
Poiché questo valore di p è stato ottenuto con un'analisi
guidata di parecchi dati e non mediante un test di una singola ipotesi
pre-specificata, dovrebbe essere interpretato con cautela. I ricercatori
di Oxford ritengono che i risultati siano interamente dovuti al caso piuttosto
che ad un reale aumento della mortalità per cancro, in quanto questo
risultato avrebbe dovuto essere accompagnato da un maggior rischio di
incidenza di cancro, che non è stato trovato, e perché non
ci sono meccanismi plausibili in grado di spiegare tale effetto.
Secondo gli editori invece occorre cautela. Ezetimibe interferisce con
l'assorbimento intestinale non solo del colesterolo, ma anche di altre
entità molecolari che potrebbero plausibilmente influenzare la
crescita di cellule tumorali. E' appropriato che i due trial in corso
continuino. E' indispensabile peraltro che i pazienti vengano monitorati
attentamente e che vengano analizzati per gli end point tumorali altri
set di dati su ezetimibe. La FDA americana ha prontamente annunciato che
condurrà un'analisi in proprio sul potenziale rischio cancerogeno
di ezetimibe.
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