RIASSUNTO
CONTESTO L'efficacia e la sicurezza di warfarin sono associate al tempo nel range terapeutico (time in therapeutic range, TTR; espresso in percentuale) con un INR (international normalised ratio) di 2,0-3,0. Nel trial Randomised Evaluation of Long-term Anticoagulation Therapy (RE-LY), dabigatran vs warfarin riduceva sia l'ictus che l'emorragia. Sono stati analizzati gli end point primari e secondari del trial RE-LY in relazione al TTR medio di ciascun centro coinvolto (cTTR) nella popolazione in terapia con warfarin.
METODI Nel trial RE-LY, 18.113 pazienti in cura presso 951 centri sono stati randomizzati a 110 mg o 150 mg di dabigatran due volte al giorno vs una dose di warfarin aggiustata al fine di ottenere un INR di 2,0-3,0. Il follow-up medio era di 2 anni. Per 18.024 pazienti, in cura presso 906 centri, il cTTR è stato stimato attraverso la media dei TTR, calcolata con il metodo Rosendaal, di ciascun paziente trattato con warfarin presso quel centro. Sono stati messi a confronto gli end point di RE-LY nei 3 gruppi di trattamento, tra i 4 sottogruppi definiti dai quartili di cTTR.
RISULTATI I quartili di cTTR per i pazienti nel gruppo warfarin erano: <57,1%, 57,1-65,5%, 65,5%-72,6% e >72,6%. Non vi erano interazioni significative tra cTTR e prevenzione di ictus e di embolismo sistemico con dabigatran, sia alla dose di 110 mg (interazione p=0,89) che di 150 mg (interazione p=0,20) vs warfarin. Inoltre non vi erano interazioni significative tra cTTR ed emorragia intracranica con dabigatran alla dose di 110 mg (interazione p=0,71) o di 150 mg di (interazione p=0,89) vs warfarin. Vi era un'interazione significativa tra cTTR e sanguinamento maggiore quando si confrontava dabigatran 150 mg vs warfarin (interazione p=0,03), con meno eventi emorragici per valori di cTTR inferiori, ma in mumero simile per valori di cTTR maggiori; d'altra parte i tassi di eventi emorragici maggiori erano più bassi con dabigatran 110 mg vs warfarin, indipendentemente dal cTTR.
Con dabigatran ad entrambi i dosaggi vs warfarin vi erano interazioni significative tra cTTR e l'end point composito di tutti gli eventi cardiovascolari (interazione p=0,036 e p=0,0006, rispettivamente per 110 e 150 mg) e la mortalità totale (interazione p=0,066 e p=0,052, rispettivamente), con tassi ridotti di eventi per valori bassi di cTTR e tassi simili per valori alti di cTTR.
INTERPRETAZIONE I benefici di dabigatran 150 mg nella riduzione dell'ictus, di dabigatran 110 mg nella riduzione del sanguinamento e di entrambi i dosaggi del farmaco nella riduzione dell'emorragia intracranica, rispetto a warfarin, sono consistenti, indipendentemente dalla qualità del controllo dell'INR operata dai singoli centri. Per tutti gli eventi vascolari non emorragici e per la mortalità, i vantaggi di dabigatran apparivano maggiori nei centri con scarso controllo dell'INR rispetto a quelli con miglior qualità del controllo. Complessivamente, questi risultati mostrano che gli standard locali di trattamento possono influenzare i benefici nell'uso delle nuove alternative terapeutiche.