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SAFETY
05/12/2018

EFFETTO DI LINAGLIPTIN VERSUS PLACEBO SUGLI EVENTI CARDIOVASCOLARI MAGGIORI IN ADULTI CON DIABETE DI TIPO 2 E CON ALTO RISCHIO RENALE E CARDIOVASCOLARE: IL TRIAL CARMELINA

EFFECT OF LINAGLIPTIN VS PLACEBO ON MAJOR CARDIOVASCULAR EVENTS IN ADULTS WITH TYPE 2 DIABETES AND HIGH CARDIOVASCULAR AND RENAL RISK: THE CARMELINA RANDOMIZED CLINICAL TRIAL
Rosenstock J, Perkovic V, Johansen OE, et al.

JAMA, pubblicato on line il 9 novembre 2018


In questo ampio trial multicentrico, randomizzato, che ha arruolato una popolazione di pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio di eventi cardiovascolari e con un'alta prevalenza di malattia renale, linagliptin non era inferiore al placebo, entrambi aggiunti alla terapia antidiabetica tradizionale per l'outcome primario dei 3 eventi cardiovascolari maggiori considerati e non ha dimostrato evidenza di beneficio. Allo stesso modo, non vi è stato alcun beneficio significativo di linagliptin rispetto al placebo per l'incidenza dell'esito secondario composito del rene.

 

RIASSUNTO

CONTESTO Il diabete di tipo 2 è associato ad un aumentato rischio cardiovascolare (CV). Studi precedenti hanno dimostrato la sicurezza CV di 3 inibitori selettivi della dipeptidil-peptidasi 4 (dipeptidyl peptidase 4, DPP-4 o gliptine), ma avevano incluso un numero limitato di pazienti con alto rischio CV e malattia renale cronica.

OBIETTIVO Valutare l'effetto di linagliptin, una gliptina, sugli esiti CV e sugli esiti renali nei pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio di eventi CV e renali.

DISEGNO, SETTING E PARTECIPANTI Trial clinico di non inferiorità, randomizzato, controllato con placebo e multicentrico, condotto da agosto 2013 ad agosto 2016 presso 605 siti clinici in 27 Paesi, che ha arruolato adulti con diabete di tipo 2, emoglobina A1c 6,5%-10,0%, ad alto rischio CV (storia di malattia vascolare e rapporto urina-albumina-creatinina [urine-albumin creatinine, UACR] >200 mg/g) e alto rischio renale (eGFR [Estimated Glomerular Filtration Rate] ridotta e micro- o macroalbuminuria). Sono stati esclusi i partecipanti con malattia renale allo stadio terminale (end-stage renal disease, ESRD). Il follow-up finale è avvenuto il 18 gennaio 2018.

INTERVENTI I pazienti sono stati randomizzati a ricevere linagliptin 5 mg una volta al giorno (n=3494) o placebo una volta al giorno (n=3485), entrambi aggiunti alla terapia antidiabetica di routine. Altri farmaci ipoglicemizzanti o insulina potevano essere aggiunti in base alle necessità cliniche e alle linee guida cliniche locali.

OUTCOME PRIMARI L'outcome primario era il tempo trascorso al primo evento cardiovascolare (morte CV, infarto miocardico non fatale o ictus non fatale). Il criterio per stabilire la non inferiorità di linagliptin rispetto al placebo era di avere il limite superiore dell’IC 95% dell’Hazard Ratio (HR) per linagliptin rispetto al placebo inferiore a 1,3. L’outcome secondario era il tempo trascorso alla prima insorgenza di morte causata da insufficienza renale, ESRD, o una diminuzione del 40% o più di eGFR rispetto al basale.

RISULTATI Dei 6991 soggetti arruolati, 6979 (età media 65,9 anni, eGFR medio 54,6 ml/min/1,73 m2; 80,1% con UACR >30 mg/g) hanno ricevuto almeno 1 dose dei trattamenti in esame e il 98,7% ha completato lo studio. Durante un follow-up mediano di 2,2 anni, l'outcome primario si è verificato in 434 su 3494 (12,4%) e 420 su 3485 (12,1%) nei gruppi linagliptin e placebo, rispettivamente (differenza assoluta dell'incidenza percentuale, 0,13 [IC 95% da -0,63 a 0,90] per 100 anni-persona) (HR 1,02; 0,89-1,17; p<0,001 per non la inferiorità). L'outcome renale si è verificato in 327 su 3494 (9,4%) e 306 su 3485 (8,8%), rispettivamente (differenza assoluta di incidenza 0,22, da -0,52 a 0,97 per 100 anni-persona) (HR 1,04; 0,89-1,22; p=0,62). Eventi avversi si sono verificati in 2697 (77,2%) e 2723 (78,1%) pazienti nei gruppi linagliptin e placebo; 1036 (29,7%) e 1024 (29,4%) hanno avuto 1 o più episodi di ipoglicemia; sono verificati 9 (0,3%) vs 5 (0,1%) eventi di pancreatite acuta confermata.

CONCLUSIONI E RILEVANZA Negli adulti affetti da diabete di tipo 2 con rischio CV e renale elevato, linagliptin rispetto al placebo entrambi aggiunti alla terapia tradizionale ha comportato un rischio non inferiore di esito CV composito su un periodo mediano di 2,2 anni.

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