TERAPIA DI COMBINAZIONE VS BRONCHODILATORI A LUNGO EFFETTO PER IL TRATTAMENTO DELLA BRONCOPNEUMOPATIA CRONICA OSTRUTTIVA: REVISIONE SISTEMATICA E METANALISI

DUAL COMBINATION THERAPY VERSUS LONG-ACTING BRONCHODILATORS ALONE FOR CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE (COPD): A SYSTEMATIC REVIEW AND NETWORK META-ANALYSIS
Oba Y, Keeney E, Ghatehorde N, Dias S

Cochrane Database Syst Rev, 3 dicembre 2018; 12:CD012620

La seguente revisione sistematica aggiorna le precedenti revisioni sulla terapia di combinazione con inalatori e broncodilatatori a lunga durata d'azione tramite una network metanalisi. I risultati hanno suggerito che la combinazione LABA/LAMA era la combinazione più efficace per ridurre le riacutizzazioni moderate o gravi, seguita dai LAMA. Esistono evidenze sull’efficacia della combinazione LABA/LAMA nel ridurre significativamente le riacutizzazioni moderate/gravi rispetto a tutte le altre combinazioni e le riacutizzazioni gravi rispetto a LABA/ICS e LABA nella popolazione ad alto rischio.

RIASSUNTO

CONTESTO I broncodilatatori a lunga durata d'azione come i β-agonisti a lunga durata d'azione (long-acting β-agonist, LABA), l'antagonista muscarinico a lunga azione (long-acting muscarinic antagonist, LAMA) e la combinazione LABA/corticosteroide inalatorio (inhaled corticosteroid, ICS) sono stati utilizzati in persone con malattia polmonare cronica ostruttiva (BPCO) moderata/grave per controllare sintomi, quali dispnea e tosse, e prevenire le esacerbazioni. Un certo numero di combinazioni LABA/LAMA sono ora disponibili per l’uso clinico nei pazienti con BPCO. Tuttavia, non è chiaro quale gruppo di inalatori sopra menzionati sia più efficace o se una formulazione specifica funzioni meglio delle altre all'interno dello stesso gruppo o classe.

OBIETTIVI Confrontare l'efficacia e la sicurezza delle formulazioni disponibili circa quattro diversi gruppi di inalatori (combinazione LABA/LAMA, combinazione LABA/ICS, LAMA e LABA) nelle persone con BPCO moderata o grave. La seguente revisione sistematica ha aggiornato le precedenti revisioni su inalatori in combinazione duale e broncodilatatori a lunga durata d'azione, utilizzando una network metanalisi (NMA).

METODI DI RICERCA Gli studi inclusi nell’analisi sono statti identificati dal Registro specializzato Cochrane Airways, che contiene diversi database. E’ stata condotta una ricerca anche su ClinicalTrials.gov e sui siti Web delle aziende farmaceutiche. Le ricerche più recenti sono state condotte il 6 aprile 2018.

CRITERI DI SELEZIONE Sono stati inclusi trial randomizzati controllati (RCT) che avevano arruolato persone di età pari o superiore a 35 anni con una diagnosi di BPCO e un volume espiratorio massimo nel I secondo (FEV1) inferiore all'80% del predetto. Sono stati inclusi trial con una durata di almeno 12 settimane comprendenti almeno due comparatori attivi appartenenti a uno dei quattro gruppi di inalatori.

RACCOLTA DATI E ANALISI È stata condotta una NMA utilizzando il metodo Markov chain Monte Carlo. Uno studio è stato considerato ad alto rischio se i partecipanti reclutati avevano avuto almeno una riacutizzazione della BPCO nei 12 mesi precedenti l'ingresso nello studio, e a basso rischio altrimenti. Gli esiti primari erano le esacerbazioni della BPCO (moderate/gravi e gravi) e gli esiti secondari includevano la valutazione dei sintomi e della qualità della vita, risultati di sicurezza e funzionalità polmonare. Sono stati raccolti dati solo per i comparatori attivi e non quelli relativi al gruppo placebo. È stato assunto un effetto di classe/gruppo quando un modello ad effetti fissi si adattava bene. Altrimenti è stato usato un modello ad effetti casuali per valutare le differenze intra-classe/gruppo. La NMA è stata integrata con metanalisi a coppie.

RISULTATI In totale sono stati inclusi 101.311 partecipanti da 99 studi (26 studi con 32.265 partecipanti nella popolazione ad alto rischio e 73 studi con 69.046 partecipanti nella popolazione a basso rischio). La durata mediana degli studi è stata di 52 settimane nella popolazione ad alto rischio e di 26 settimane nella popolazione a basso rischio (intervallo da 12 a 156 per entrambe le popolazioni). La qualità degli studi inclusi è stata considerata buona. La NMA ha evidenziato che la combinazione LABA/LAMA era il gruppo di trattamento più efficacie per ridurre le riacutizzazioni della BPCO seguita da LAMA in entrambe le popolazioni. Esistono evidenze che la combinazione LABA/LAMA diminuisce di più il numero di riacutizzazioni moderate/gravi rispetto alla combinazione LABA/ICS e alle monoterapie con LAMA o LABA nella popolazione ad alto rischio (hazard ratio [HR] 0,86, intervallo di credibilità [CrI] al 95% 0,76-0,99); HR 0,87. 0,78-0,99; HR 0,70, 0,61-0,8, rispettivamente) e che LAMA è più efficacie nel ridurre le riacutizzazioni moderate/gravi rispetto a LABA nelle popolazioni ad alto e basso rischio (HR 0,80, 0,71-0,88; HR 0,87, 0,78-0,97; rispettivamente). Esistono evidenze che la combinazione LABA/LAMA riduce le riacutizzazioni gravi se confrontata con la combinazione LABA/ICS e la monoterapia LABA nella popolazione ad alto rischio (HR 0,78, 0,64-0,93; HR 0,64, 0,51-0,81; rispettivamente). C'era un trend generale verso un maggiore miglioramento dei sintomi e della qualità della vita con le terapie di combinazione rispetto alle monoterapie. La combinazione LABA/ICS era quella con punteggio più basso per eventi avversi gravi (SAE) e per polmonite, in entrambe le popolazioni. Esistono evidenze che la combinazione LABA/ICS aumenta le probabilità di polmonite rispetto alla combinazione LAMA/LABA, LAMA e LABA in monoterapia (OR 1,69, 1,20-2,44; OR 1,78, 1,33-2,99; OR 1,50, 1,17-1,92; nella popolazione ad alto rischio) ed evidenze dalla NMA e dalla metanalisi a coppie (OR 2,33, 1,03-5,26; OR 2,02, 1,16-3,72; OR 1,93, 1,29-3,22; nella popolazione a basso rischio). Ci sono state sovrapposizioni significative nelle statistiche sul rango per gli altri esiti di sicurezza tra cui SAE di mortalità, totali, BPCO e cardiaci e interruzioni di terapia a causa di eventi avversi. Nessuna differenza nella funzionalità polmonare ha incontrato un criterio minimo di differenza clinicamente rilevante tranne LABA/LAMA contro LABA nella popolazione ad alto rischio (differenza media 0,13 litri, 0,10-0,15). Nel complesso, i risultati delle metanalisi a coppie sono generalmente coerenti con quelli della NMA. Non ci sono evidenze che suggeriscano differenze tra gruppi/classi eccetto per la funzione polmonare a 12 mesi nella popolazione ad alto rischio.

CONCLUSIONI La combinazione LABA/LAMA era il gruppo di trattamento con l’efficacia più alta nel ridurre le riacutizzazioni della BPCO, sebbene ci fosse qualche incertezza nei risultati. Gli inalatori contenenti LAMA possono avere un vantaggio rispetto a quelli senza LAMA nel prevenire le riacutizzazioni della BPCO in base alle statistiche del rango. Le terapie combinate appaiono più efficaci delle monoterapie nel migliorare i sintomi e la qualità della vita. Gli inalatori contenenti ICS sono associati ad un aumento del rischio di polmonite. Questa revisione include confronti intra-classe/gruppo, terapie combinate libere, 99 studi e 20 outcome per ogni popolazione, sia ad alto che a basso rischio, riassumendo così la letteratura attuale. Queste evidenze potrebbero aiutare ad aggiornare le attuali linee guida per la BPCO.