EFFETTI COMPARATIVI DELLE TERAPIE FARMACOLOGICHE NEL TRATTAMENTO ACUTO E A LUNGO TERMINE DELL’INSONNIA NEGLI ADULTI: REVISIONE SISTEMATICA E NETWORK METANALISI

COMPARATIVE EFFECTS OF PHARMACOLOGICAL INTERVENTIONS FOR THE ACUTE AND LONG-TERM MANAGEMENT OF INSOMNIA DISORDER IN ADULTS: A SYSTEMATIC REVIEW AND NETWORK META-ANALYSIS
De Crescenzo F, D'Alò GL, Ostinelli EG, et al.

Lancet 2022; 400(10347):170-184

Questa revisione sistematica e network metanalisi è la più esauriente sintesi di dati sui trattamenti farmacologici per adulti diagnosticati con disturbo dell’insonnia. Considerando tutti gli esiti a differenti livelli temporali (trattamento acuto e a lungo termine), lemborexant e eszopiclone mostrano il miglior profilo in termini di efficacia, accettabilità e tollerabilità; tuttavia, eszopiclone può causare effetti avversi clinicamente rilevanti e i dati sulla sicurezza di lemborexant sono inconclusivi.

RIASSUNTO

CONTESTO Per l’insonnia possono essere efficaci trattamenti comportamentali, cognitivi e farmacologici. Tuttavia, a causa di risorse inadeguate, i farmaci sono usati più frequentemente a livello globale. Lo scopo di questa revisione era di stimare l’efficacia comparativa di trattamenti farmacologici per la terapia in acuto e a lungo termine negli adulti affetti da insonnia.

METODI In questa revisione sistematica e network metanalisi, sono stati consultati Cochrane Central Register of Controlled Trials, MEDLINE, PubMed, Embase, PsycINFO, WHO International Clinical Trials Registry Platform, ClinicalTrials.gov e i siti web delle agenzie regolatorie, dall’inizio del database fino al 25 novembre 2021, per identificare studi clinici randomizzati e controllati pubblicati e non pubblicati. Sono stati inclusi studi che comparavano trattamenti farmacologici o placebo come monoterapia per il trattamento negli adulti (età ≥18 anni) con disturbo dell’insonnia. È stata valutata la certezza dell’evidenza usando il framework CINeMA (Confidence In Network Meta-Analysis). Gli outcome primari erano l’efficacia (per esempio, qualità del sonno misurata con qualsiasi scala di autovalutazione), discontinuità del trattamento per qualsiasi ragione o causata specificatamente da effetti collaterali, e la sicurezza (per esempio, numero di pazienti con almeno un evento avverso) sia nel trattamento acuto che a lungo termine. Sono stati stimate le differenze medie standardizzate (standardised mean differences, SMD) complessive e gli odds ratio (OR) utilizzando la metanalisi a coppie e la network metanalisi ad effetti casuali.

RISULTATI Sono stati inclusi 170 studi (36 interventi e 47.950 partecipanti) nella revisione sistematica e 154 studi randomizzati controllati in doppio cieco (30 interventi e 44.089 partecipanti) erano eleggibili per la network metanalisi. In termini di trattamento acuto, benzodiazepine, doxilamina, eszopiclone, lemborexant, seltorexant, zolpidem e zopiclone sono risultati più efficaci del placebo (range SMD 0,36-0,83, stime di certezza CINeMA: da alto a moderato). Benzodiazepine, eszopiclone, zolpidem e zopiclone erano più efficaci di melatonina, ramelteon e zaleplon (range SMD 0,27-0,71, da moderato a molto basso). Benzodiazepine ad azione intermedia, benzodiazepine ad azione prolungata ed eszopiclone hanno avuto meno interruzioni per qualsiasi causa rispetto al ramelteon (OR 0,72 [IC 95% 0,52-0,99], moderato; OR 0,70 [0,51-0,95], moderato; e OR 0,71 [0,52-0,98], moderato, rispettivamente). Zopiclone e zolpidem hanno causato più interruzioni a causa di eventi avversi rispetto al placebo (zopiclone: OR 2,00 [1,28-3,13], molto basso; zolpidem: OR 1,79 [1,25-2,50], moderato); e zopiclone ha causato più sospensioni rispetto a eszopiclone (OR 1,82 [1,01-3,33], basso), daridorexant (OR 3,45 [1,41-8,33], basso) e suvorexant (OR 3,13 [1,47-6,67], basso). Per il numero di individui con effetti collaterali all'endpoint dello studio, benzodiazepine, eszopiclone, zolpidem e zopiclone erano peggiori rispetto a placebo, doxepina, seltorexant e zaleplon (range OR 1,27-2,78, da alto a molto basso). Per il trattamento a lungo termine, eszopiclone e lemborexant sono risultati più efficaci del placebo (eszopiclone: SMD 0,63 [0,36-0,90], molto basso; lemborexant: SMD 0,41 [0,04-0,78], molto basso) ed eszopiclone era più efficace di ramelteon (SMD 0,63 [0,16-1,10], molto basso) e zolpidem (SMD 0,60 [0,00-1,20], molto basso). Rispetto a ramelteon, eszopiclone e zolpidem hanno avuto un tasso più basso di interruzioni per tutte le cause (eszopiclone: OR 0,43 [0,20-0,93], molto basso; zolpidem: OR 0,43 [0,19-0,95], molto basso); tuttavia, zolpidem era associato a un numero maggiore di sospensioni a causa di effetti collaterali rispetto al placebo (OR 2,00 [1,11-3,70], molto basso).

INTERPRETAZIONE Complessivamente, eszopiclone e lemborexant avevano un profilo favorevole, ma eszopiclone poteva causare sostanziali eventi avversi e i dati sulla sicurezza di lemborexant non erano conclusivi. Doxepina, seltorexant e zaleplon erano ben tollerati, ma i dati sull’efficacia e su altri importanti outcome erano scarsi e non permettevano conclusioni solide. Molti farmaci autorizzati (tra cui benzodiazepine, daridorexant, suvorexant e trazodone) possono essere efficaci nel trattamento acuto dell'insonnia ma sono associati a una scarsa tollerabilità, oppure non sono disponibili informazioni sugli effetti a lungo termine. Melatonina, ramelteon e farmaci senza licenza non hanno mostrato benefici materiali complessivi. Questi risultati dovrebbero servire alla pratica clinica basata sull'evidenza.