AGONISTI DEL RECETTORE GLP-1 E RISCHIO DI DISTURBI DA USO DI SOSTANZE TRA VETERANI STATUNITENSI CON DIABETE DI TIPO 2: STUDIO DI COORTE

GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 RECEPTOR AGONISTS AND RISK OF SUBSTANCE USE DISORDERS AMONG US VETERANS WITH TYPE 2 DIABETES: COHORT STUDY
Cai M, Choi T, Xie Y, Al-Aly Z

BMJ 2026: 392:e086886

Questo studio ha valutato l’associazione tra l’inizio della terapia con agonisti del recettore GLP-1 e il rischio di sviluppare disturbi da uso di alcol, cannabis, cocaina, nicotina, oppioidi e altre sostanze, nonché gli esiti avversi nei pazienti con disturbi già presenti. I risultati suggeriscono che gli agonisti GLP-1 possono ridurre sia l’insorgenza di nuovi disturbi da uso di sostanze che di  eventi avversi nei soggetti con disturbi preesistenti, indicando un possibile ruolo preventivo e terapeutico.

RIASSUNTO

OBIETTIVI Investigare se l’inizio di un trattamento con un agonista del recettore del glucagon-like peptide-1 (GLP-1) sia associato sia a una riduzione del rischio di insorgenza di disturbi da uso di alcol, cannabis, cocaina, nicotina, oppioidi e altre sostanze in persone senza una storia pregressa di disturbi da uso di sostanze (substance use disorders, SUD) (protocollo 1), sia a una riduzione del rischio di sviluppare eventi clinici avversi correlati ai SUD tra le persone con SUD preesistenti (protocollo 2).

DISEGNO Emulazione di otto target trial paralleli, su nuovi utilizzatori, controllati con comparatore attivo, utilizzando cartelle cliniche elettroniche: di questi, sette trial sono stati scelti per ciascun outcome incidente di SUD (protocollo 1) e uno per gli outcome avversi in persone con SUD preesistenti (protocollo 2). I target trial emulation sono un approccio metodologico che utilizza dati osservazionali per riprodurre, quanto più fedelmente possibile, le condizioni di uno studio clinico randomizzato ideale.

SETTING Dipartimento degli Affari dei Veterani degli Stati Uniti d’America.

PARTECIPANTI A partire da una popolazione di 606.434 veterani statunitensi con diabete di tipo 2, i partecipanti sono stati assegnati a uno dei due protocolli e seguiti per un massimo di tre anni. Il trial 1 (trial primario) del protocollo 1 includeva 524.817 nuovi utilizzatori di agonisti del recettore GLP-1 (n=124.001) o inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (sodium-glucose cotransporter-2, SGLT-2) (n=400.816). Il protocollo 2 includeva 81.617 nuovi utilizzatori di agonisti del recettore GLP-1 (n=16.768) e inibitori di SGLT-2 (n=64.849).

OUTCOME PRIMARI Gli outcome incidenti erano disturbi da uso di alcol, cannabis, cocaina, nicotina, oppioidi e altre sostanze, e una combinazione di questi outcome. Gli outcome avversi tra partecipanti con SUD preesistenti includevano accessi al pronto soccorso correlati ai SUD, ricoveri correlati ai SUD e mortalità correlata ai SUD, oltre a overdose e pensieri o tentati suicidi. L’hazard ratio e la differenza netta del rischio in tre anni (net three year risk difference, NRD) per 1000 soggetti sono stati riportati sulla base di modelli di sopravvivenza di Cox causa-specifici pesati sulla probabilità inversa (ponderazione standardizzata per il rapporto di mortalità).

RISULTATI Rispetto all’inizio di una terapia con inibitori di SGLT-2, l’inizio di una terapia con agonisti del recettore GLP-1 è stato associato ad un rischio ridotto di sviluppare disturbi correlati all’uso di alcol (hazard ratio 0,82 [IC 95%, da 0,78 a 0,85]; NDR per 1000 soggetti -5,57 [da -6,61 a -4,53]), di cannabis (0,86 [da 0,81 a 0,90], NRD -2,25 [da -3,00 a -1,50]), di cocaina (0,80 [da 0,72 a 0,88], NRD -0,97 [da -1,37 a -0,57]), di nicotina (0,80 [da 0,74 a 0,87], NRD -1,64 (da -2,19 to -1,09)), di oppioidi (0,75 [da 0,67 a 0,85], NRD -0,86 (da -1,19 a -0,52]) e di altre sostanze (0,87 [da 0,81 a 0,94], NRD -1,12 [da -1,68 a -0,55]), oltre agli outcome compositi di tutti i SUD incidenti (0,86 [da 0,83 a 0,88], NRD -6,61 [da -7,95 a -5,26]). Tra i soggetti con SUD preesistenti, l’inizio di una terapia con agonisti del recettore GLP-1 è stato associato ad un rischio ridotto di accessi al pronto soccorso correlati ai SUD (0,69 [da 0,61 a 0,78], NRD -8,92 [da -11,59 a -6,25]), ricoveri correlati ai SUD (0,74 [da 0,65 a 0,85], NRD -6,23 [da -8,73 a -3,74]) e mortalità correlata ai SUD (0,50 [da 0,32 a 0,79], NRD -1,52 [da -2,32 a -0,72]), oltre a overdose (0,61 [da 0,42 a 0,88], NRD -1,49 [da -2,43 a -0,55]) e pensieri o tentati suicidi (0,75 [da 0,67 a 0,83], NRD -9,95 [da -13,14 a -6,77]). Le analisi dell’aderenza alla terapia hanno dimostrato risultati coerenti con le analisi relative all’inizio del trattamento, sia per gli outcome incidenti di SUD, sia per gli outcome avversi tra partecipanti con SUD preesistenti.

CONCLUSIONI L’utilizzo di agonisti del recettore GLP-1 è stato associato in maniera coerente con un ridotto rischio di sviluppare diversi SUD incidenti, suggerendo un effetto preventivo ampio nei confronti di molti tipi di sostanze. L’utilizzo è stato anche associato ad un ridotto rischio di sviluppare outcome clinici avversi in persone con SUD preesistenti. Questi dati osservazionali suggeriscono un ruolo potenziale per gli agonisti del recettore GLP-1 sia nella prevenzione che nel trattamento di diversi SUD, giustificando ulteriori approfondimenti.