ESPOSIZIONE PRENATALE A FARMACI ANTICONVULSIVANTI E RISCHIO DI DISTURBI DEL NEUROSVILUPPO NEI BAMBINI: UNO STUDIO DI COORTE SU BASE DI POPOLAZIONE

PRENATAL ANTISEIZURE DRUG EXPOSURE AND RISK OF NEURODEVELOPMENTAL DISORDERS IN CHILDREN: POPULATION BASED COHORT STUDY
Straub L, Hernandez-Diaz S, Bateman BT, et al.

BMJ 2026; 392:e085725

Poiché molte donne necessitano di trattamento con farmaci antiepilettici durante la gravidanza, esistono preoccupazioni in merito al possibile impatto sullo sviluppo neurologico della prole, anche se i dati per molti di questi farmaci sono ancora limitati. Il presente ampio studio di coorte fornisce nuove evidenze sui rischi neuroevolutivi associati all’esposizione prenatale ai farmaci antiepilettici. L’aumento del rischio osservato per tutti i disturbi del neurosviluppo dopo esposizione a valproato è in linea con i noti effetti neurotossici fetali del farmaco.

RIASSUNTO

OBIETTIVO Valutare se l’esposizione prenatale a specifici farmaci antiepilettici aumenti il rischio di disturbi del neurosviluppo nei bambini.

DISEGNO Studio di coorte basato sulla popolazione.

CONTESTO Dati sull’utilizzo dell’assistenza sanitaria provenienti da beneficiari assicurati pubblicamente e privatamente negli Stati Uniti, 2000–21.

PARTECIPANTI Pazienti in gravidanza con epilessia e rispettiva prole.

INTERVENTI Esposizione a farmaci antiepilettici durante la seconda metà della gravidanza (periodo di sinaptogenesi): carbamazepina, lacosamide, lamotrigina, levetiracetam, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoina, topiramato, valproato e zonisamide. Il gruppo di riferimento era costituito da pazienti in gravidanza con diagnosi di epilessia, ma senza esposizione a farmaci antiepilettici da tre mesi prima della gravidanza fino al parto.

ESITI PRIMARI Qualsiasi disturbo del neurosviluppo, disturbo da deficit di attenzione e iperattività, disturbo dello spettro autistico, disturbo comportamentale, disturbo della coordinazione dello sviluppo, disabilità intellettiva, difficoltà di apprendimento e disturbo del linguaggio o della parola, identificati tramite algoritmi validati. Gli hazard ratio (HR) sono stati stimati mediante modelli a rischio proporzionale di Cox pesati per propensity score per aggiustare per i potenziali fattori confondenti.

RISULTATI La coorte includeva 8887 bambini non esposti prenatalmente. Le gravidanze esposte variavano da 219 per lacosamide a 5261 per levetiracetam. Valproato e zonisamide hanno mostrato associazioni con diversi esiti (range dell’HR aggiustato 1,26–4,50), mentre levetiracetam e fenitoina non erano associati a un aumento del rischio per alcun esito. Diversi farmaci erano associati a un aumento del rischio di disabilità intellettiva da due a quattro volte, ma le stime erano imprecise a causa del piccolo numero di bambini con questo disturbo. Sebbene non siano emerse associazioni significative per topiramato e lamotrigina nella maggior parte degli esiti, è emerso un possibile segnale per disabilità intellettiva (entrambi i farmaci) e difficoltà di apprendimento (solo topiramato; HR 1,23 basato su piccoli numeri). Carbamazepina e oxcarbazepina hanno mostrato un modesto aumento del rischio per disturbo da deficit di attenzione e iperattività e disturbi comportamentali (range dell’HR 1,23–1,40). I risultati erano robusti in diverse analisi di sensibilità, incluso l’uso della lamotrigina come comparatore attivo.

CONCLUSIONI I risultati rafforzano le evidenze di un aumento del rischio di disturbi del neurosviluppo nei bambini esposti prenatalmente a valproato e suggeriscono la necessità di ulteriori valutazioni per zonisamide. I segnali osservati per altri farmaci antiepilettici, nel contesto di più confronti ed esiti rari, richiedono conferma.