DJ Freeman, J Norrie, N Sattar, RDG Neely, SM Cobbe, I Ford, C Isles, AR Lorimer, PW Macfarlane, JH McKillop, CJ Packard, J Shepherd, A Gaw
Circulation 2001; 103: 357-362

RIASSUNTO
CONTESTO Abbiamo esaminato l'insorgenza di nuovi casi di diabete mellito in uomini di età compresa tra i 45 e 64 anni nel corso dello studio WOSCOPS.
METODI E RISULTATI I criteri di definizione di diabete utilizzati sono basati sulle indicazioni delle Associazioni Americane per il Diabete che fissano la dose soglia a 7,0 mmol/L di glicemia. I soggetti che avevano dichiarato di soffrire di diabete e quelli con livelli ematici di glucosio al basale >7mmol/L vennero scartati. Un numero totale di 5.974 soggetti sui 6.595 randomizzati veniva incluso nello studio; 139 di essi svilupparono la patologia diabetica durante il follow-up. Furono valutati i predittori al basale della transizione da uno stato di normale controllo metabolico del glucosio al diabete. Nel modello univariato, si mostrarono indicatori significativi, l'indice di massa corporea, il log dei livelli di trigliceridi, il log della conta leucocitaria e la terapia con pravastatina.
CONCLUSIONI Si può concludere che l'assegnazione alla terapia con pravastatina è risultata in una riduzione del 30% (p=0.042) del rischio di diventare diabetico. Attraverso la riduzione dei livelli plasmatici di trigliceridi, il trattamento con la statina può influenzare favorevolmente lo sviluppo della patologia diabetica; con queste analisi tuttavia non possono essere esclusi altri meccanismi, quali ad esempio le proprietà antinfiammatorie del farmaco in combinazione con i suoi effetti endoteliali.

COMMENTO
I fattori che influenzano l'insorgenza di diabete mellito sono stati oggetto di molteplici studi. Importanti predittori di questa patologia sono i livelli lipido-lipoproteici e più recentemente i marker di infiammazione. Malgrado questa forte associazione, ad oggi sono stati effettuati pochi studi che confermino questo ruolo, utilizzando farmaci ipolipemizzanti o antinfiammatori.
Il database dello studio WOSCOPS (5974 soggetti) ha fornito l'opportunità di studiare in modo prospettico gli effetti di pravastatina sul rischio di sviluppare diabete, con un follow-up compreso tra i 3,5 ed i 6,1 anni, in soggetti di cui erano disponibili al basale dati sui principali predittori della perdita di controllo sul metabolismo del glucosio. Per definire la patologia diabetica sono stati utilizzati i criteri di diagnosi (glicemia a digiuno >126 mg/dL - 7 mmol/L) dell'Associazione Americana sul Diabete (ADA).
L'indice di massa corporea (IMC), il colesterolo HDL, il colesterolo totale, la conta leucocitaria, la glicemia basale e la pressione sistolica sono risultati predittivi, all'analisi univariata, dell'insorgenza di diabete. La pravastatina, di per sé riduce il rischio relativo di sviluppo della patologia (HR 0,70, IC 95% 0,50-0,98, p=0,036). Quando i pazienti venivano suddivisi in quintili sulla base della glicemia al basale, come atteso, questo parametro era un fortissimo predittori per lo sviluppo di nuovi casi di diabete, conferendo all'ultimo quintile un rischio 13 volte maggiore rispetto a quello del primo quintile. L'analisi multivariata di Cox manteneva come predittori la IMC, il log dei trigliceridi, fattori di rischio noti per l'insulino-resistenza e l'intolleranza al glucosio, ed i livelli basali di glicemia. Anche l'effetto del trattamento con pravastatina rimaneva statisticamente significativo rispetto al controllo.
Quest'ultima analisi non era un end point predefinito dello studio WOSCOPS, pertanto deve essere valutato con cautela. Ciononostante, essa fornisce nuove possibilità cliniche da approfondire.
La conta leucocitaria basale perde di significatività nell'analisi multivariata, anche se altri lavori hanno dimostrato che essa è associata ad uno stato infiammatorio di basso grado. I marker di infiammazione sono correlati all'insulino-resistenza, attraverso un meccanismo non ancora noto. Si pensa che potrebbero produrre insulino-resistenza influenzando la funzionalità del recettore per l'insulina o alterando l'azione dell'insulina e inibendone la secrezione.
Precedenti studi riguardanti l'effetto di pravastatina sull'intolleranza al glucosio hanno fornito risultati non del tutto consistenti. Il presente studio dimostra gli effetti benefici del farmaco a lungo termine in pazienti con livelli basali normali di trigliceridi. Gli autori hanno ipotizzato che tre effetti noti della pravastatina abbiano esercitato un ruolo primario, sia individualmente che in concerto:
· l'effetto di riduzione sui livelli plasmatici di trigliceridi, che a lungo termine ridurrebbe il rischio di sviluppare insulino-resistenza
· l'effetto antinfiammatorio della statina, che si esplica in una riduzione dei livelli di citochine, note per la loro attività inibente la lipasi lipoproteica e di stimolo della lipolisi nel tessuto adiposo. Esse sarebbero coinvolte nell'insorgenza della sindrome metabolica strettamente correlata all'insulino-resistenza.
· l'effetto sulla funzionalità endoteliale, spiegabile in parte con la riduzione della dislipidemia, che è a sua volta causa di alterata funzionalità dell'endotelio correlata al grado di insulino-resistenza. Ripristinando la funzione endoteliale, la pravastatina può influenzare significativamente la per fusione dei tessuti e quindi influenzare positivamente il trasporto di glucosio ed insulina.
Queste conclusioni, soprattutto perché derivate da una analisi post-hoc, devono essere utilizzate come ipotesi per disegnare nuovi studi di intervento in cui l'insorgenza del diabete costituisca un end point primario.