STATINS, LOW-DENSITY LIPOPROTEIN CHOLESTEROL, AND RISK OF CANCER
Alsheikh-Ali AA, Trikalinos TA, Kent DM, Karas RH
J Am Coll Cardiol, pubblicato on line il 20 agosto 2008


Una nuova metanalisi mostra come ci sia una associazione inversa significativa tra livelli di colesterolo LDL in corso di trattamento con statine e cancro, associazione che rimane anche dopo aggiustamento per età ed altre variabili.

RIASSUNTO
OBIETTIVI Determinare se la riduzione del colesterolo LDL mediata dalle statine è associata ad un aumento nel rischio di cancro.
CONTESTO Gli stessi autori hanno recentemente riportato una associazione inversa tra livelli di C-LDL in trattamento e cancro incidente nei pazienti trattati con statine arruolati in un ampio trial randomizzato, sollevando discussione su un possibile effetto cancerogeno del trattamento ipolipemizzante con questi farmaci. Tuttavia metanalisi suggeriscono un effetto globale neutro delle statine sul cancro incidente.
METODI Una ricerca sistematica della letteratura ha identificato 15 trial randomizzati con statine con più di 1000 anni-persona di follow-up che fornivano sia i livelli di C-LDL che i tassi di casi incidenti di cancro (19 bracci con statine e 14 controllo; 437.017 anni-persona cumulativi di follow-up; 5.752 cancri incidenti).
RISULTATI Nei bracci in statina l'analisi di meta-regressione ha dimostrato un'associazione tra trattamento del C-LDL e cancro incidente, con un eccesso di 2,2 (IC al 95% da 0,7 a 3,6) casi di cancro/1000 anni-persona per ogni decremento di 10 mg/dL del C-LDL ottenuto in corso di terapia (p=0,006). La differenza corrispondente tra i bracci di controllo era 1,2 (da -0,2 a 2,6; p=0,09). Rispetto al controllo, la linea di regressione nel gruppo trattato era significativamente spostata a sinistra, dimostrando che tassi simili di cancro incidente erano associati a livelli più bassi di C-LDL (p<0,05). La meta-regressione ha dimostrato che le statine non hanno un effetto sul rischio di cancro per tutti i livelli in terapia del C-LDL.
CONCLUSIONI Esiste un'associazione inversa tra C-LDL in terapia e cancro incidente. Tuttavia le statine, malgrado producano una riduzione nei livelli del lipide, non sono associate al rischio aumentato di cancro.



EDITORIALI

STATIN TREATMENT DOES NOT CAUSE CANCER
Daniel Steinberg
J Am Coll Cardiol, pubblicato on line il 20 agosto 2008


E' noto che il cancro reduce i livelli di colesterolo LDL anche 10 anni prima di rivelarsi clinicamente.
Le coorti che sono state arruolate nei trial sulle statine sicuramente includono alcuni soggetti con bassi livelli di LDL al basale perché già ammalati di cancro. La curva che correla l'LDL iniziale e la successiva incidenza di cancro è a forma di J; ciò significa che includendo in uno studio un grande numero di soggetti e osservandoli per 5 anni senza alcun trattamento si osserverebbe una mortalità per cancro più alta in quelli che avevano i livelli più bassi di LDL. Si potrebbe ascrivere ciò (anche se non del tutto) al fatto che cancri subclinici stiano riducendo i livelli del lipide in quei soggetti. Questo è vero per le leucemie e altri tumori del sistema emopoietico, ma anche in qualche grado per tutti i tipi di cancro.
Le cellule tumorali esprimono alti livelli di recettori per le LDL e catabolizzano le stesse ad una velocità maggiore del normale. Quindi bassi LDL rappresentano il risultato e non la causa del cancro.
I soggetti con cancro latente e livelli iniziali di LDL molto bassi probabilmente rispondono alla terapia con statine allo stesso modo del resto della coorte. Essi saranno nel gruppo trattato con i livelli di LDL più bassi. L'eccesso di incidenza di cancro in questo gruppo riflette quindi una loro preesistente malattia e questo dovrebbe essere altrettanto vero nei soggetti controllo.
La metanalisi di Alsheikh-Ali et al. ha ottenuto proprio questi risultati. E' stato enfatizzato che ciò che gli autori hanno osservato era il rischio di cancro correlato ai livelli in trattamento di LDL. Esso non correlava con il grado di riduzione dell'LDL indotto dalle statine, se espresso in termini relativi (% di diminuzione) o in termini assoluti (riduzione in mg/dL).
Un cancro preesistente non può però spiegare del tutto la curva a J. Infatti quando esso si manifesta durante i primi anni e viene escluso dalle valutazioni, in base all'assunzione che doveva essere già presente al basale, la correlazione LDL/cancro si indebolisce considerevolmente ma non raggiunge lo zero. Dopo aver eliminato tutti i casi di cancri manifestatisi nei primi 5 anni, rimane ancora un residuo di eccesso di incidenza nel gruppo a basso C-LDL. Tuttavia ci sono evidenze che dimostrano che in condizioni di basso LDL ci può anche essere una latenza di 10 anni. Inoltre, altre malattie croniche, quali alcolismo o cirrosi, possono ridurre i livelli di colesterolo e anche predisporre al cancro.
La questione centrale per i clinici è se un basso LDL porta con sè un pericolo intrinseco di cancro o di altre gravi conseguenze. Quasi certamente no. Molti mammiferi hanno livelli di LDL tra i 40 ed i 50 mg /dL per tutto l'arco della vita; i livelli del lipide nel sangue da cordone ombelicale sono nello stesso range; alcuni pazienti con ipo-betalipoproteinemia vivono bene, e a volte anche a lungo, con livelli tra 10 e 20 mg/dL. I livelli cellulari di colesterolo sono attentamente controllati dai recettori per le LDL, che nei tessuti periferici sono già saturati al 50% a livelli plasmatici di LDL di solo 10 mg/dL. Quindi le cellule continuano a captare LDL nella giusta quantità anche quando i livelli circolanti sono estremamente bassi. Non ci dovrebbero essere pertanto esitazioni nel cercare di abbassare l'LDL a livelli di 50-70 mg/dL nei pazienti ad alto rischio.
Né il trattamento con statine, né bassi livelli di LDL indotti dalle statine aumentano il rischio di cancro.


LOW LDL-C LEVELS AND CANCER: REASSURING BUT STILL NOT DEFINITIVE
Ben-Yehuda O, DeMaria AN
J Am Coll Cardiol, pubblicato on line il 20 agosto 2008


Mentre l'articolo di Alsheikh-Ali et al. e l'editoriale di Steinberg erano in stampa sono stati diffusi i risultati dello studio SEAS e della metanalisi degli studi SHARP e IMPROVE-IT.
Sono state evidenziate diverse importanti limitazioni di quest'ultima analisi:
1. la durata del trattamento in questi trial in corso è significativamente più breve di quella del SEAS;
2. SHARP è uno studio controllato vs placebo mentre IMPROVE-IT confronta eze+simva con simva;
3. i livelli di LDL (basali e in trattamento) per questi trial non sono stati riportati; i criteri di inclusione per IMPROVE-IT richiedevano comunque bassi livelli basali di LDL (125 mg/dL per i nuovi trattati) e ci si aspettava che entrambi i bracci di trattamento avessero bassi livelli di LDL, oscurando qualsiasi potenziale effetto avverso di bassi livelli di lipide.
Mentre il trattamento con statine sembra non aumentare il rischio di cancro, la questione di una possibile correlazione tra LDL molto basso e cancro non è stata definitivamente risolta.
Bisognerebbe disporre dei dati di colesterolo LDL dei singoli pazienti per verificare in diverse parti dei trial gli andamenti dei livelli, anche in relazione alla terapia.
Anche i tassi di cancro riportati in altri trial precedenti con statine sono incompleti: per esempio il TNT riportava un aumento statisticamente non significativo di morti per cancro (85 vs 75 casi) nel braccio con atorvastatina 80 mg/dL vs il braccio con atorvastatina 10 mg/dL, ma non riferiva l'incidenza complessiva di cancro. Data l'importanza del problema è indispensabile che la FDA e l'industria farmaceutica analizzino e relazionino immediatamente qual è l'incidenza di cancro nei vari trial con un'analisi a livello di paziente. I dati del SEAS non sono definitivi e supportano la necessità di ulteriori studi.