Continuano ad accumularsi dati in merito alla tossicità cardiovascolare degli inibitori dell'enzima ciclossigenasi-2 (COX-2), denominati COXIB, e questo determina un dibattito crescente sul loro profilo rischio/beneficio. Di seguito sono riportate le pubblicazioni più recenti e rilevanti sull'argomento e vengono riepilogate in ordine temporale decrescente le tappe fondamentali che, a partire dal ritiro dei farmaci a base di rofecoxib, hanno caratterizzato l'evoluzione di questa complessa situazione.



COX 2, AIFA ADOTTA MISURE A TUTELA SALUTE CITTADINI
AIFA. Comunicato n. 5 del 17 febbraio 2005


L'Agenzia Italiana del Farmaco al termine della prima fase della procedura di revisione del profilo di sicurezza di tutti i farmaci inibitori selettivi della ciclossigenasi due (Cox 2) intrapresa dalle Agenzie europee per i farmaci, che ha mostrato un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari collegati all'impiego di tale classe di medicinali, ha istituito una task force per seguire ed adottare tutti i provvedimenti ritenuti necessari a tutelare la salute dei cittadini.
In particolare, in accordo con l'Emea con cui ha attivamente collaborato per la definizione delle procedure di restrizione, l'Aifa ha predisposto modifiche ai Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto destinati ai medici e ai foglietti illustrativi di tutti i Cox 2 autorizzati (Celecoxib, Parecoxib, Valdecoxib, Etoricoxib) ed ha definito Note informative importanti che le Aziende farmaceutiche coinvolte provvederanno ad inviare a tutti i medici presenti sul territorio nazionale.
Le principali misure restrittive di sicurezza adottate consistono nell'introduzione di controindicazioni all'uso di tutti i Cox 2 nei pazienti con malattia cardiaca o stroke, controindicazioni all'impiego di etoricoxib anche nei pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, avvertenze ai medici affinché esercitino particolare attenzione nella prescrizione di Cox 2 in pazienti con fattori di rischio cardiovascolare e in pazienti affetti da vasculopatia periferica, raccomandazioni ai medici affinché prescrivano ai malati la più bassa dose efficace di farmaco e per il minor tempo possibile.
Sul sito dell'AIFA, al fine di garantire una informazione tempestiva, trasparente e accessibile a tutti, saranno pubblicati i testi integrali dei Riassunti delle Caratteristiche del Prodotto e delle Note informative importanti e una sezione di FAQ (domande e risposte) specificatamente dedicata ai Cox 2.
Cittadini ed operatori sanitari, inoltre, potranno avere risposte corrette ed aggiornate, da parte di personale qualificato (medici e farmacisti), sull'impiego dei Cox 2 anche contattando il Numero verde Farmaci line (800571661) messo a disposizione dall'Aifa. L'Agenzia Italiana del Farmaco comunicherà in tempo reale tutte le informazioni e i provvedimenti adottati anche attraverso la Rete nazionale di farmacovigilanza composta da 923 referenti (21 Regioni, 204 ASL, 112 Aziende ospedaliere, 38 IRCCS e 548 Aziende farmaceutiche).



DICHIARAZIONE PUBBLICA DELL'EMEA SU INIBITORI COX-2
EMEA. 17 febbraio 2005


L'EMEA ha annunciato una serie di azioni regolatorie che riguardano i farmaci appartenenti alla classe degli inibitori della COX 2. Tali decisioni sono state prese nel corso della riunione del CHMP tenutasi nei giorni 14-17 Febbraio 2005. Il CHMP ha concluso che i dati disponibili mostrano un aumento del rischio di eventi avversi cardiovascolari per tutta la classe degli inibitori della COX 2. I dati suggeriscono inoltre che la probabilità di insorgenza di un evento avverso cardiovascolare è associata alla durata e alla dose di trattamento.

Le seguenti misure restrittive di sicurezza sono state prese per tutti gli inibitori della COX 2 autorizzati e commercializzati nell'Unione Europea:

• Introduzione di una controindicazione, per tutti gli inibitori della COX 2, nei pazienti con malattia cardiaca o stroke.
• Per i farmaci contenenti etoricoxib, come ulteriore misura di sicurezza, introduzione di una controindicazione nei pazienti con ipertensione (alta pressione sanguigna) nei quali la pressione arteriosa non è controllata.
• Inserimento di una avvertenza per i prescrittori perché esercitino una particolare attenzione nella prescrizione degli inibitori della COX 2 in pazienti con fattori di rischio cardiovascolare [ipertensione, iperlipidemia (livelli elevati di colesterolo), diabete, abitudine al fumo] e in pazienti con vasculopatia periferica.
• Vista l'associazione tra rischio cardiovascolare ed esposizione agli inibitori della COX 2, è raccomandata ai medici la prescrizione della dose efficace più bassa e una durata di trattamento il più breve possibile.

Quelle descritte sono misure provvisorie in attesa che si concluda la revisione in atto sul rapporto rischio beneficio dell'intera classe, prevista per il prossimo mese di Aprile 2005.
Il CHMP ritiene inoltre che siano necessarie ulteriori indagini per valutare la sicurezza cardiovascolare degli inibitori della COX 2 e raccomanda che gli studi clinici sulla sicurezza cardiovascolare già avviati proseguano come pianificato.
La revisione degli inibitori della COX 2 da parte dell'EMEA è iniziata nell'Ottobre del 2004 su richiesta della Commissione Europea.
Il 18 Gennaio e il 15 Febbraio 2005 sono state ascoltate le Aziende titolari dell'autorizzazione alla immissione in commercio di questi farmaci.




Trial clinici che hanno fornito evidenze di tossicità cardiovascolare dei farmaci antinfiammatori non steroidei inibitori selettivi della COX-2 (COXIB) e inibitori non selettivi delle COX-1 e COX-2 (FANS)

ADAPT: Alzheimer's Disease Anti-inflammatory Prevention Trial; APPROVe: Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx; CLASS: Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study; PreSAP: Prevention of Spontaneous Adenomatous Polyps; VIGOR: Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research.

UN EDITORIALE COMMENTA LA SICUREZZA CARDIOVASCOLARE DI VALDECOXIB E PARECOXIB
PARECOXIB, VALDECOXIB, AND CARDIOVASCULAR RISK
Furberg CD, Psaty BM, FitzGerald GA
Circulation 2005; 111:249

Gli inibitori selettivi della COX-2 deprimono i livelli di prostaglandina I₂ (PGI₂), ma non del trombossano A₂ (TXA₂) derivato della COX-1. Gli effetti intrinseci di quest'ultimo metabolita verrebbero potenziati dal trattamento con un inibitore delle COX-2, predisponendo potenzialmente il paziente ad attacchi cardiaci e cerebrali. Uno studio randomizzato e controllato, pubblicato nel 2003 da Ott E. e coll. su J Thorac Cardiovasc Surg, condotto su pazienti sottoposti a by-pass e trattati con placebo o 40 mg di parecoxib (pro-farmaco endovenoso di valdecoxib) seguito da 40 mg per os di valdecoxib per 14 giorni, ha rivelato un cluster di eventi cardiovascolari. In un secondo studio un gruppo di pazienti riceveva parecoxib/valdecoxib, un altro placebp per ev seguito da valdecoxib (20 mg BID per 10 giorni), ed un terzo placebo da solo. Malgrado la riduzione della dose e della durata della terapia, era nuovamente evidente un cluster di eventi cardiovascolari. Nel 2004 i dati di questo trial sono stati incorporati dall'FDA nel nuovo foglietto illustrativo del valdecoxib. La tabelle rappresenta l'incidenza di eventi coronarici e cerebrovascolari nei due trial considerati singolarmente e in una metanalisi combinata.

Associazione tra valdecoxib ed eventi vascolari

Valdecoxib indica valdecoxib da solo o in combinazione con parecoxib
* p=0,019; p eterogeneità=0,86.

Parecoxib agisce come antidolorifico, mediante una rapida metabolizzazione in vivo a valdecoxib in vivo, e valdecoxib mostra una selettività in vitro per la COX-2 simile a quella di rofecoxib. Un meccanismo coinvolgente la PGI₂ dovrebbe essere facilitato dalla presenza di attivazione emostatica, quale quella indotta dal by-pass. A prescindere dal contesto clinico, la probabilità di rischio è correlata alla selettività ottenuta in vivo, alla dose, al tempo di emivita e alla durata del trattamento. Attualmente non è chiaro con che intensità tale rischio si estende ai pazienti trattati cronicamente per l'artrite con basse dosi di farmaco, poichè non sono riportati studi di sufficiente dimensione e durata per caratterizzare il profilo di rischio in tali popolazioni. Sebbene valdecoxib sia stato controindicato nei pazienti che devono subire un intervento di by-pass, il rischio cardiovascolare di questo farmaco non è stato adeguatamente studiato in altri pazienti.
In assenza di evidenza di sicurezza, è prudente evitare completamente l'uso di valdecoxib o usarlo solo come ultima scelta. La recente dimostrazione di un rischio cardiovascolare conseguente l'uso di un terzo COXIB con struttura differente fornisce evidenze più forti che si tratti di un effetto di classe, come originalmente affermato. Rimane quindi da definire in quali circostanze è possibile somministrare in modo sicuro un COXIB in pazienti con profilo di basso rischio cardiovascolare.


UN ARTICOLO SUL WASHINGTON POST METTE IN DISCUSSIONE LA GESTIONE DELLE INFORMAZIONI SU NAPROXENE DERIVATE DALLO STUDIO ADAPT
WHERE THE NAPROXEN STORY WENT WRONG
Woloshin S, Schwartz LM, Welch HG. Washington Post
Available at: http://washingtonpost.com, 1 febbraio 2005

Secondo un articolo pubblicato sul Washington Post dell'1 febbraio 2005 le preoccupazioni riguardanti la sicurezza di naproxene sarebbero esagerate. Gli autori dell'articolo, Steven Woloshin, Lisa Schwartz, and H Gilbert Welch (VA Outcomes Group and Dartmouth Medical School, White River Junction, VT), sostengono che l'FDA, l'NIH ed i media stanno inducendo nella gente preoccupazioni non necessarie.
La questione è nata quando il National Institute of Health americano ha interrotto lo studio ADAPT sulla prevenzione dell'Alzheimer per dubbi sulla sicurezza di naproxene, derivanti da evidenze di aumentato rischio cardiovascolare o cerebrovascolare. Nel contesto dell'allerta generale sui farmaci antinfiammatori non steroidei COXIB, questa notizia ha ricevuto una grossa attenzione da parte dei media (radio, televisione e giornali). Questi sono alcuni dei titoli più significativi: "Heart risk seen in naproxen" (Wall Street Journal), "Tough choice: pain or risk?" (USA Today), "Patients, doctors agonize over risks of painkiller" (Los Angeles Times), "Study links a fourth painkiller to an increase in heart problems" (New York Times) and "Warnings about medications' risks add worry to pain" (Washington Post).
Secondo gli autori sarebbe necessario conoscere le risposte alle seguenti domande, prima di porre una questione di sicurezza:
- Quali sono gli eventi che si verificano più frequentemente negli utilizzatori di naproxene?
- Quanto più spesso si verificano questi eventi?
- Quali sono gli eventi cardiovascolari e cerebrovascolari di cui si parla e con quale frequenta relativa sono occorsi?
Sia l'annuncio dell'NIH che il comunicato stampa dell'FDA non forniscono dati utili per avere risposte in merito. Molti clinici rimangono convinti della sicurezza del farmaco, supportata da un numero notevole di studi.


ULTERIORI EVIDENZE SUI RISCHI CARDIOVASCOLARI DEGLI INIBITORI DELLA COX-2 E ALTRI FANS
Arch Intern Med 2005; 165. 24 gennaio 2005

Quattro studi ed un editoriale sono stati pubblicati su Archives of Internal Medicine del 24 gennaio 2005 in merito al rischio cardiovascolare dei COXIB e dei FANS e sui rischi gastrointestinali derivanti dall'uso combinato di questi farmaci con warfarin.
Un lavoro mette anche in risalto una prescrizione eccessiva di farmaci antinfiammatori nel mercato degli Stati Uniti. Gli editors sottolineano inoltre che la stessa rivista ha pubblicato negli ultimi 5 anni almeno 10 ricerche cliniche sugli effetti avversi (cardiovascolari e non) dei COXIB.

1. THE EFFECTS OF CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITORS AND NONSTEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY THERAPY ON 24-HOUR BLOOD PRESSURE IN PATIENTS WITH HYPERTENSION, OSTEOARTHRITIS, AND TYPE 2 DIABETES MELLITUS
Sowers JR, White WB, Pitt B et al.; Celecoxib Rofecoxib Efficacy and Safety in Comorbidities Evaluation Trial (CRESCENT) Investigators
Pag. 161-168
In questo studio randomizzato in doppio cieco, denominato Celecoxib Rofecoxib Efficacy and Safety in Comorbidities Evaluation Trial (CRESCENT) i pazienti, affetti da diabete di tipo 2, ipertensione e osteoartrite, sono stati randomizzati al trattamento con 200 mg/die di celecoxib (n=136), 25 mg/die di rofecoxib (n=138), o 500 mg di naproxene 2 volte al dì (n=130) per 12 settimane. Dopo 6 settimane di terapia, la pressione sistolica media nelle 24 ore era aumentata significativamente nel gruppo in rofecoxib (da 130,3±1,2 mm Hg a 134,5±1,4 mm Hg; p<0.001), ma non nel gruppo in celecoxib (da 132,0±1,3 mm Hg a 131,9±1,3 mm Hg; p=0,54) o in naproxene (da 133,7±1,5 mm Hg a 133,0±1,4 mm Hg; p=0,74). Inoltre la proporzione di pazienti con ipertensione controllata al basale che sviluppavano ipertensione ambulatoriale era maggiore con rofecoxib (30%) che con celecoxib (16%; p=0,05), o con naproxene (19%, non significativa).

2. NATIONAL TRENDS IN CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITOR USE SINCE MARKET RELEASE. NONSELECTIVE DIFFUSION OF A SELECTIVELY COST-EFFECTIVE INNOVATION
Dai C, Stafford RS, Alexander GC
Pag. 171-177
Il presente studio suggerisce che il numero maggiore di eventi cardiovascolari attribuibili agli inibitori della COX-2 potrebbe essere correlato ad un ampio sovrautilizzo, anche da parte di pazienti che con scarse probabilità ricaverebbero benefici da questi nuovi e costosi farmaci.
E' stato inoltre osservato un rapido spostamento dal farmaco vecchio ed economico con un profilo rischio/beneficio meglio definito al farmaco più nuovo e meno conosciuto, soprattutto per quanto riguarda la sicurezza a lungo termine, anche se interessante e promettente.
I ricercatori hanno analizzato il National Ambulatory Medical Care Survey (1999-2002) e il National Hospital Ambulatory Medical Care Survey (1999-2001), che riflettono la pratica clinica in pazienti non ospedalizzati seguiti da ambulatori sul territorio o ospedalieri a livello nazionale (USA).
L'end point primario era la proporzione, stratificata per il rischio di eventi avversi GI causati dai FANS, di visite effettuate sui suddetti pazienti nell'ambito delle quali veniva prescritto un COXIB. Per le visite in cui era prescritto o un COXIB o un FANS, la frequenza di uso degli inibitori della COX-2 era aumentata dal 35% nel 1999 al 55% nel 2000, al 61% nel 2001 e 2002. Circa due terzi di questa crescita rifletteva l'aumento di utilizzo di COXIB in pazienti nei quali avrebbe potuto essere prescritto un FANS. Nel sottogruppo di pazienti a rischio più basso di eventi avversi da FANS, l'uso dei COXIB è aumentato dal 12% nel 1999 al 35% nel 2002.
Come per altri esempi, quali il trattamento di ipertensione, diabete e alcune infezioni, è evidente una tendenza che porta i medici a prescrivere i nuovi farmaci in range di situazioni più ampio di quanto supportato dagli studi scientifici.

3. RISK OF UPPER GASTROINTESTINAL HEMORRHAGE IN WARFARIN USERS TREATED WITH NONSELECTIVE NSAIDS OR COX-2 INHIBITORS
Battistella M, Mamdami MM, Juurlink DN, et al.
Pag. 189-192
Questo studio caso-controllo ha esaminato l'associazione tra uso concomitante di warfarin e di inibitori della COX-2 o di FANS in adulti anziani ospedalizzati per emorragia del tratto gastrointestinale (GI) superiore.
Utilizzando differenti database canadesi è stata identificata una coorte di 98.821 pazienti di età superiore ai 66 anni in terapia cronica con warfarin, con un rapporto controllo:caso di 4:1. Sono stati individuati 361 casi (0,3% dell'intera coorte). E' stata condotta una valutazione sul database delle prescrizioni precedenti l'ospedalizzazione. Dopo aggiustamento per i confondenti potenziali, i casi risultavano maggiori utilizzatori, rispetto ai controlli, di FANS (odds ratio [OR] 1,9; intervallo di confidenza al 95% [IC] 1,4-3,7), celecoxib (OR 1,7; IC 95% 1,2-3,6), o rofecoxib (OR 2,4; IC 95% 1,7-3,6) prima dell'ammissione in ospedale.
Quindi i pazienti che assumono warfarin in concomitanza con un COXIB hanno un rischio maggiore di ospedalizzazione per emorragia del tratto GI superiore; questo rischio sembra simile a quello dei pazienti che assumono un FANS in concomitanza con l'anticoagulante.
Lo studio presenta tuttavia delle limitazioni dovute all'impossibilità di raccogliere informazione su potenziali fattori di rischio, quali fumo, assunzione di alcol, uso di farmaci antinfiammatori non prescritti; ad una prevalenza più alta di comorbidità GI nei casi all'arruolamento; ad un basso numero di eventi che ha precluso qualsiasi analisi di sottogruppo; alla limitata generalizzabilità dei risultati a pazienti più giovani o a situazioni con differenti schemi terapeutici e tempi più lunghi di follow-up; e da ultimo alla mancanza di dati in ciascun paziente sull'INR (International Normalized Ratios).

4. SELECTIVE CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITION AND CARDIOVASCULAR EFFECTS. AN OBSERVATIONAL STUDY OF A MEDICAID POPULATION
Shaya FT, Blume SW, Blanchette CM, et al.
Pag. 181-186
In quest'ultimo studio osservazionale di coorte sono stati confrontato il rischio cardiovascolare derivante dall'uso dei COXIB nei confronti dei FANS non specifici. Si trattava di una popolazione ad alto rischio, con il 70% di donne, il 50% di afro americani, il 30% con più di 50 anni.
Dei 6250 soggetti arruolati nella coorte, 1005 erano in terapia con COXIB e 5245 con FANS differenti da naproxene (FANS-NN). Complessivamente, il 12% dei pazienti incorreva in uno o più eventi trombotici dopo il trattamento nell'ambito del periodo di follow-up; tuttavia l'odds ratio di propensione a questi eventi, aggiustata per i possibili confondenti, non era significativamente diversa per i due titpi di antinfiammatori.
I ricercatori hanno concluso che in questa popolazione l'uso dei COXIB non ha aumentato il rischio cardiovascolare rispetto ai FANS-NN.

COXIBS, SCIENCE, AND THE PUBLIC TRUST (editoriale)
Solomon DH, Avorn J
Pag. 158-160
L'editoriale che accompagnava queste pubblicazioni ha riconsiderato gli eventi ed i dati che hanno portato ai ritiro dal mercato dei farmaci contenenti rofecoxib il 30 settembre 2004, così come il ruolo della sorveglianza post-marketing e degli studi osservazionali di drug safety.
Un evento così grave per un farmaco ampiamente utilizzato nei 5 anni dalla sua immissione sul mercato rimette in discussione la politica del farmaco, la validità delle evidenze scientifiche e delle alternative terapeutiche. Queste problematiche sono affrontate nei lavori 1 e 2.

Politica del farmaco
Per accelerare l'approvazione di farmaci potenzialmente salva-vita, la Food and Drug Administration (FDA) americana rivide a metà degli anni '90 i suoi processi di valutazione dei farmaci per accettare compensi dall'aziende farmaceutiche in cambio di un tempo più breve di approvazione. Nel periodo precedente l'FDA aveva chiesto lo svolgimento della fase IV (post marketing surveillance, PMS) per alcuni farmaci, ma l'autorità e la capacità dell'agenzia di imporre e verificare che questi studi venissero condotti erano molto più deboli di quelle messe in campo per le fasi pre-registrative. Dopo gli anni '90 la proporzione di farmaci per i quali veniva richiesta la PMS aumentò ad un terzo di tutte le nuove approvazioni. Tuttavia, nel 2003 risultò che circa metà degli studi richiesti non erano ancora partiti. Il fatto relativo al COXIB ha quindi sollevato preoccupanti riserve sull'adeguatezza dell'approccio della FDA nella fase successiva all'immissione di un farmaco sul mercato.
I dati di una recente metanalisi cumulativa dimostrano che l'evidenza dell'esistenza di un rischio cardiovascolare associato a rofecoxib era già disponibile agli inizi del 2000, l'anno successivo alla approvazione. Infatti lo studio VIGOR, trial clinico in pazienti con artrite reumatoide, dimostrò un rischio quadruplo di infarto miocardico nel gruppo in trattamento con rofecoxib 50 mg/die rispetto al gruppo in naproxene, 500 mg due volte al dì. Questa differenza venne attribuita dalla azienda produttrice ad un effetto cardioprotettivo esercitato dal FANS; trattandosi di una conclusione speculativa, non esonerava comunque il COXIB da eventuali responsabilità. L'FDA disapprovò la campagna dell'azienda con una lettera.
Nel 2002, l'agenzia sollevò di nuovo la problematica della sicurezza cardiovascolare di rofecoxib; tuttavia l'unica azione che intraprese fu quella di inserire nel foglietto illustrativo che il farmaco doveva essere prescritto con cautela nei soggetti con storia medica di ischemia cardiaca. Non si sapeva comunque se il presunto rischio cardiovascolare di rofecoxib fosse limitato ai pazienti a rischio. Si ebbero così delle ripercussioni limitate sulla pratica clinica.
Un approccio più ragionato da parte dell'industria, delle strutture regolatorie e dei ricercatori potrebbe quindi aiutare ad evitare nel futuro simili situazioni.

Validità delle evidenze scientifiche
Classicamente i trial clinici vengono considerati la migliore forma di evidenza per la determinazione della causalità, mentre gli studi osservazionali vengono valutati con grande cautela. Questo è sicuramente valido quando l'obiettivo è l'efficacia. Se invece si parla di sicurezza, i trial raramente hanno la potenza e la durata adeguate per rilevare le reazioni avverse, in particolare quelle insolite, anche se clinicamente rilevanti. Gli studi osservazionali sono in grado di riflettere la reale correlazione tra farmaco ed evento avverso? Sicuramente il disegno di questi studi permette di avvicinarsi maggiormente alla pratica clinica, includendo pazienti normalmente non valutati nei trial clinici, ma sono spesso soggetti a numerosi bias che diminuiscono il peso delle evidenze emerse. Essi possono, insieme ai vari database (malattie, prescrizioni, dimissioni, ecc.) e alle segnalazioni spontanee, contribuire a generare un segnale. Tuttavia la mancanza di segnali non può garantire la sicurezza di un farmaco.

Valutazione clinica su un eventuale effetto di classe
Spesso si tende a generalizzare l'efficacia o la tossicità riscontrate in un farmaco alla sua classe di appartenenza. Recenti esempi sono rappresentati da cerivastatina, troglitazone e bromfenac, che sono stati ritirati dal mercato non molto tempo dopo l'approvazione. Gli altri farmaci delle rispettive classi terapeutiche (statine, ipoglicemizzanti e antinfiammatori) non hanno dimostrato lo stesso livello di rischio e rimangono importanti scelte terapeutiche.
Se il meccanismo attraverso cui rofecoxib esplica la sua tossicità cardiovascolare fosse noto, sarebbe ovviamente più facile valutare il profilo di rischio degli altri COXIB (celecoxib, etoricoxib, lamuricoxib e valdecoxib). Tuttavia ad oggi sono stati proposti alcuni meccanismi, tra cui aumento dell'ipertensione, trombosi e riduzione della reattività vascolare, che potrebbero contribuire alla tossicità della molecola. Fino a quando non verrà fatta chiarezza i medici ed i pazienti potrebbero scegliere atteggiamenti differenti.
D'altro canto, alcuni pazienti e medici decideranno che il rischio associato a qualsiasi COXIB è troppo alto, quando contemporaneamente esistono alternative più chiare e sicure (ad esempio i pazienti a basso rischio di effetti tossici GI potrebbero assumere un FANS, quelli a rischio medio-alto potrebbero associare ad un FANS un inibitore della pompa protonica). Queste opzioni sono particolarmente attraenti essendo comunque scarse le evidenze di una gastroprotezione a lungo termine prodotta dagli altri COXIB ampiamente utilizzati, celecoxib e valdecoxib. In contrasto, quando i medici ed i pazienti non hanno alternative all'uso di un coxib, possono sentirsi supportati dai dati di molti studi osservazionali e di alcuni trial clinici che non hanno riscontrato una tossicità cardiovascolare di questi prodotti.


UNO STUDIO CASO-CONTROLLO MOSTRA GLI EFFETTI DELL'UTILIZZO DI COXIB E FANS AUMENTI SUL RISCHIO DI INFARTO MIOCARDICO E MORTE IMPROVVISA CARDIACA
RISK OF ACUTE MYOCARDIAL INFARCTION AND SUDDEN CARDIAC DEATH IN PATIENTS TREATED WITH CYCLO-OXYGENASE 2 SELECTIVE AND NON-SELECTIVE NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUGS: NESTED CASE-CONTROL STUDY
Graham DJ, Campen D, Hui R, et al.
Lancet, pubblicato on-line il 25 gennaio 2005

RIASSUNTO
CONTESTO E' ancora fonte di controversie la questione se rofecoxib ad alte dosi aumenta e naprossene diminuisce il rischio di gravi malattie cardiache. Obiettivo del lavoro era di stabilire se questo rischio fosse aumentato sia da dosaggi alti che standard in confronto ad un FANS o a celecoxib, l'alternativa più comune al rofecoxib.
METODI Sono stati utilizzati dati provenienti dal Kaiser Permanente in California per costituire una coorte di tutti i pazienti con età compresa tra i 18 e gli 84 anni in trattamento con un FANS nel periodo dal 1 gennaio 1999 al 31 dicembre 2001, nell'ambito della quale è stato condotto uno studio caso-controllo (nested case-control study). I casi con malattia coronarica grave (infarto miocardico acuto e morte cardiaca improvvisa) vennero appaiati ciascuno a 4 controlli, bilanciati per età, sesso e regione sanitaria di appartenenza. L'esposizione corrente a COXIB e FANS veniva confrontata l'esposizione remota ad un qualsiasi FANS; rofecoxib veniva confrontato con celecoxib.
RISULTATI Durante 2.302.029 di anni-persona di follow-up, si sono verificati 8.143 casi di eventi end point, di cui 2.210 (27·1%) erano fatali. Gli odds ratio multivariati, aggiustati per i fattori confondenti (OR), verso celecoxib erano: per rofecoxib (tutte le dosi) 1,59 (IC 95% 1,10-2,32, p=0,015); per rofecoxib 25 mg/die o meno 1,47 (0,99-2,17, p=0,054); per rofecoxib con un dosaggio superiore a 25 mg/die 3,58 (1,27-10,11, p=0,016). Per naproxene, confrontato con l'uso remoto di FANS, l'OR era 1,14 (1,00-1,30, p=0,05).
INTERPRETAZIONE L'uso di rofecoxib aumenta il rischio di malattie coronariche rispetto all'uso di celecoxib. Naproxene non protegge verso queste malattie.

COMMENTO
Gli autori concludono che da questi dati si può stimare che nel corso della "vita" di rofecoxib si siano verificati dagli 88.000 ai 140.000 casi in più di eventi cardiovascolari.
Nell'editoriale che accompagnava la pubblicazione Webb e Maxwell commentano che ora tocca all'industria del farmaco, sotto un attento monitoraggio da parte delle autorità regolatorie, fornire le evidenze che la classe dei COXIB è sicura, se necessario conducendo studi che studino direttamente la morbilità cardiovascolare come end point primario.


L'ASSOCIAZIONE TRA UN ANTAGONISTA DEL RECETTORE DEL TROMBOSSANO E UN INIBITORE DELL'ENZIMA COX-2 PROVOCHEREBBE LA DESTABILIZZAZIONE DELLA PLACCA ATEROSCLEROTICA
CYCLOOXYGENASES, THROMBOXANE, AND ATHEROSCLEROSIS: PLAQUE DESTABILIZATION BY CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITION COMBINED WITH THROMBOXANE RECEPTOR ANTAGONISM
Egan KM, Wang M, Lucitt MB, et al.
Circulation 2005; 111:334-342; 25 gennaio 2005

Un nuovo studio dimostra come il trattamento con S18886 un antagonista sperimentale del recettore del trombossano induca una progressione della placca in un modello murino di aterosclerosi.
In particolare, topi predisposti all'aterosclerosi sono stati trattati con S18886, indometacina, inibitore non selettivo della COX-1 e della COX-2, o un inibitore sperimentale della COX-2 chiamato MF tricyclic. S18886 ha ritardato l'aterogenesi negli animali, mentre indometacina ed MF tricyclic non hanno prodotto questo effetto.
Data la natura della via delle ciclossigenasi, ci si attendeva che il co-trattamento con l'inibitore specifico della COX-2 aumentasse questo effetto; invece è stato osservato che tale terapia promuove la destabilizzazione della placca.
Questo risultato potrebbe spiegare le recenti evidenze riguardanti la tossicità cardio- e cerebrovascolare correlata all'uso dei COXIB. Alla luce di questi dati potrebbe avere una notevole rilevanza clinica l'assunzione contemporanea di un COXIB e aspirina, un farmaco che blocca la formazione di trombossano e quindi agisce come il S18886.


L'AGENZIA EUROPEA DEL FARMACO (EMEA) SI AGGIORNA SUGLI INIBITORI DELLA COX-2
Doc. Ref: EMEA/23547/2005, 20 gennaio 2005

"As part of the ongoing review of COX-2 inhibitors, the European Medicines Agency's Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) held hearings with Pfizer (for celecoxib, parecoxib and valdecoxib), Merck Sharp & Dohme (for etoricoxib) and Novartis (for lumiracoxib) on 18 January 2005. Further to its assessment of data submitted on celecoxib, the Committee requested further clarifications and analyses, in particular of data from the Adenoma Prevention with Celecoxib (APC) and Prevention of Spontaneous Adenoma Polyps (PreSAP) studies. The review includes Onsenal (celecoxib), which is used in the orphan (rare) indication in the treatment of adenomatous intestinal polyps in familial adenomatous polyposis. This is a similar treatment area as looked at in the APC and PreSAP celecoxib studies and also the APPROVe study that led to the withdrawal of Vioxx (rofecoxib). Following discussions with the Committee, Pfizer has agreed not to launch Onsenal in the European Union pending finalisation of the assessment. Data on other COX-2 inhibitors (etoricoxib, lumiracoxib, parecoxib and valdecoxib) are currently being assessed. The CHMP will continue its discussions on the review at its next meeting on 14-17 February 2005".


I PAZIENTI CHE ASSUMONO CELECOXIB O ROFECOXIB HANNO UN RISCHIO DIFFERENTE DI INFARTO NON FATALE

PATIENTS EXPOSED TO ROFECOXIB AND CELECOXIB HAVE DIFFERENT ODDS OF NONFATAL MYOCARDIAL INFARCTION
Stephen E. Kimmel, Jesse A. Berlin, Muredach Reillyet, al.
Ann Intern Med 2005; 142:157-164

CARDIOVASCULAR RISKS OF CYCLOOXYGENASE-2 INHIBITORS: WHERE WE STAND NOW
Finckh A, Aronson MD
Ann Intern Med 2005; 142:212-213

RIASSUNTO
CONTESTO E' stato ipotizzato che gli inibitori della COX-2 (COXIB) influenzino il rischio cardiovascolare attraverso vari meccanismi. Alcuni di questi potrebbero aumentare il rischio (ad es. l'inibizione della produzione di prostaciclina) e alcune potrebbero invece diminuirlo (ad es. l'inibizione dell'infiammazione).
OBIETTIVO determinare l'effetto dei COXIB sul rischio di infarto miocardico (IM) non fatale.
DISEGNO Studio caso-controllo, condotto in 36 ospedali di 5 paesi.
PARTECIPANTI 1718 casi (età 40-75 anni) con un primo IM non fatale ammessi ai suddetti ospedali e 6800 controlli selezionati in modo random nelle stesse aree geografiche.
DETERMINAZIONI Utilizzo di farmaci auto-riportato dal paziente attraverso interviste telefoniche, condotte da intervistatori non informati circa gli obiettivi dello studio.
RISULTATI L'odds ratio (OR), aggiustato per possibili confondenti, per IM tra gli utilizzatori di celecoxib, relativo a persone che non avevano usato antinfiammatori non steroidei (FANS) diversi dall'aspirina, era 0,43 (IC 95% 0,23-0,79) confrontato con 1,16 (0,70-1,93) tra gli utilizzatori di rofecoxib. L'uso di rofecoxib era associato ad un OR per IM significativamente più alto di quello associato all'uso di celecoxib (OR per rofecoxib vs celecoxib 2,72 [1,24-5,95]; P=0,01). I FANS non selettivi erano associati a OR per IM più bassi rispetto ai non utilizzatori. I confronti tra i COXIB ed i FANS non selettivi erano i seguenti: rofecoxib versus naproxene (OR 3.39 [1,37-8,40]) e celecoxib versus ibuprofen o diclofenac (OR 0,77 [0,40-1,48]).
LIMITAZIONI L'eventuale presenza di recall bias e di confondenti non controllati in questo studio osservazionale limita la possibilità di rendere definitive le conclusioni. L'associazione di celecoxib ad un OR per IM più basso potrebbe essersi verificata per caso; solo il 50% circa dei pazienti eligibili hanno completato l'intervista telefonica
CONCLUSIONI Celecoxib e rofecoxib sono risultati associate a differenti OR per IM non fatale. Gli effetti cardiovascolari tra i due COXIB sembrano differenti; tuttavia sono necessari ulteriori studi, preferibilmente trial randomizzati, per comprendere completamente lo spettro di effetti di questi farmaci e le potenziali differenze tra essi.

COMMENTO
Nel primo studio epidemiologico disegnato specificamente per determinare il rischio di IM associate all'uso dei COXIB è emerso che rofecoxib mostra un OR tre volte maggiore a celecoxib. Tuttavia lo studio è limitato, come discusso dagli stessi autori.
Questo tipo di studio implica che ogni COXIB debba essere studiato su una base "caso per caso". La generalizzazione all'intera classe non è appropriata considerando l'IM; risposte veritiere potranno arrivare solo dai trial clinici.
I risultati ottenuti da Kimmel e coll. sono riassunti nella seguente tabella:

ODDS RATIO (CORRETTA) PER INFARTO MIOCARDICO

Nell'editoriale che accompagnava la pubblicazione Finckh e Aronson hanno scritto che i medici dovrebbero evitare l'uso dei COXIB come farmaci di prima linea nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare e un rischio medio di incorrere in effetti tossici gastrointestinali poiché separatamente due molecole (rofecoxib e valdecoxib) di questa classe sono risultate associate ad aumentata morbilità cardiovascolare.
Ancora una volta gli editorialisti spiegano che il ruolo dell'inibizione dell'enzima COX-2 nell'aterogenesi è complesso e non completamente conosciuto. Mentre i FANS non selettivi, diversi da aspirina, inibiscono la formazione dei trombossani di derivazione piastrinica e la prostaciclina endoteliale, i COXIB sopprimono preferenzialmente le prostaglandine che inducono vasodilatazione ed inibizione piastrinica, senza bloccare le prostaglandine che inducono vasocostrizione e attivazione piastrinica, con un potenziale effetto protrombotico risultante. L'accelerazione dell'aterogenesi da parte dei COXIB potrebbe essere ulteriormente modulata da ipertensione renovascolare, inibizione dell'infiammazione vascolare, miglioramento della funzionalità endoteliale e modificazioni della stabilità della placca aterosclerotica. Questi effetti possono differire tra molecole strutturalmente differenti della classe e con diverso livelli di selettività verso gli enzimi COX-1 e COX-2. Tuttavia sono ancora limitate le evidenze per un effetto cardiovascolare differenziato in questa classe.
Gli editorialisti concludono suggerendo per il momento l'utilizzo dei FANS non selettivi, eventualmente associati a farmaci gastroprotettivi nei pazienti a rischio di complicanze gastrointestinali. Tuttavia anche questa scelta terapeutica deve essere seguita con attenzione per il rischio di tossicità gastrointestinale occasionale, ma grave o addirittura letale.


E' POSSIBILE CHE GLI INIBITORI DELLA COX-2 INDUCANO UN AUMENTO DELLA PRESSIONE ARTERIOSA SUPERIORE AI FANS?
DO SELECTIVE COX-2 INHIBITORS CAUSE MORE BLOOD PRESSURE ELEVATION THAN NONSELECTIVE NSAIDS?
Krum H, Aw J, Haas S
Circulation 2004; 110:434. Abstract 2045

L'utilizzo di farmaci antinfiammatori non steroidei non selettivi (FANS-NS) è stato associato ad innalzamenti della pressione arteriosa; con l'avvento dei COXIB e il loro diffusissimo impiego è stata riproposta la stessa questione. E' documentato che questi farmaci producono effetti renali, quali edema e ipertensione, ma l'entità dell'aumento della pressione, comparato a quello prodotto dai FANS, non è stato mai studiato in modo approfondito.
Gli autori di questo lavoro hanno condotto una metanalisi degli studi clinici disponibili per confrontare l'azione ipertensiva delle due classi di farmaci, utilizzando i database Medline e Cochrane, il sito web della Food and Drug Administration e le presentazioni dei principali congressi per identificare gli studi randomizzati prospettici (con disegno parallelo) che includevano dati sia sui livelli pressori che sull'ipertensione. Tutti gli studi dovevano avere almeno 50 soggetti arruolati e una durata di almeno 4 settimane; i volontari sani sono stati esclusi dall'analisi.

End point
1. Differenza media pesata (WMD) della pressione arteriosa sistolica (PAS) e diastolica (PAD), nei casi in cui era possibile ottenere una stima puntuale dei cambiamenti.
2. Rischio relativo di sviluppare ipertensione, definita come:
- Aumento della PAS di 20 mm Hg o più e PAS>140 mm Hg
- Aumento della PAD di 15 mm Hg o più e PAS>90 mm Hg

Risultati
15 studi, per un totale di circa 47.000 soggetti, rispondevano ai criteri di inclusione. Due terzi dei trial arruolavano pazienti con osteoartrite; i rimanenti pazienti con artrite reumatoide.
Sono state condotte 3 metanalisi primarie:
1. COXIB vs placebo (n=4.362)
2. COXIB vs FANS-NS (n=39.614)
3. Celecoxib vs rofecoxib (n=2.833)
In relazione al placebo ed ai FANS-NS l'uso di COXIB era associato ad un aumento della PAS e della PAD e ad un aumento del rischio di sviluppare ipertensione (tabella 1).

Tabella 1

*considerato significativo (valori di P non riportati); RR = rischio relativo

I ricercatori hanno anche determinato il rischio relativo per ciascun COXIB e rilevato che il rischio di ipertensione maggiore è attribuibile a rofecoxib, sia nei confronti del placebo che dei FANS non selettivi (tabella 2). Al contrario i rischi relativi associati a celecoxib o etoricoxib verso il placebo e a etoricoxib verso i FANS non erano significativi. L'uso di celecoxib era associato ad un grado minore di rischio, al limite della significatività, quando confrontato con i FANS.

Tabella 2

*considerato significativo (valori di P non riportati); RR = rischio relativo

Rofecoxib era associato ad un aumento della WMD della PAS di 2,83 mm Hg, che era responsabile per il rischio significativamente più elevato di sviluppare ipertensione sistolica (RR 1,54; IC al 95% 1,24-1,90) rispetto a celecoxib; anche il rischio relativo di ipertensione diastolica era superiore per rofecoxib rispetto a celecoxib, ma la differenza non era significativa (1,55; 0,91-2,63).

Conclusioni
1. I COXIB aumentano il rischio di ipertensione in grado maggiore rispetto ai FANS-NS.
2. Rofecoxib sembra essere il principale responsabile di questo effetto.
3. Poichè i piccoli aumenti della pressione osservati rivestono un significato epidemiologico, potrebbero avere una rilevanza clinica in relazione ad un aumento del rischio cardiovascolare successivo nel tempo.
I risultati devono essere interpretati con cautela in quanto una metanalisi non è un sostituto adeguato di un trial clinico randomizzato; inoltre lo studio presenta limitazioni derivanti dall'eterogeneità della popolazione dei pazienti (osteoartrite vs artrite reumatoide) e dal fatto che l'ipertensione non era mai l'end point primario di sicurezza dei trial.


LANCET PUBBLICA DIVERSE OPINIONI SUL RITIRO DI ROFECOXIB DAL MERCATO
DISCONTINUATION OF VIOXX
Kim PS, Reicin AS
Lancet 2005; 365:23

Sul numero di Lancet del primo gennaio 2005 è stata pubblicata la risposta della Merck alle critiche riguardanti la politica aziendale adottata per il farmaco rofecoxib che avrebbe dovuto essere ritirato dal mercato molto prima del 30 settembre 2004. In particolare la risposta si riferisce a due articoli apparsi in dicembre su Lancet (la metanalisi di Juni et al. ed il relativo editoriale di Horton - vedi SEFAP news di gennaio 2005).
Sullo stesso numero di Lancet sono state pubblicate varie lettere su questa problematica e la risposta degli autori della metanalisi ai ricercatori della Merck.
Di seguito è riportato in originale un commento apparso in internet sul sito di theheart.org che riassume ed analizza i punti di vista e le prese di posizione degli autori delle suddette pubblicazioni.

MERCK FIGHTS BACK: "COMMITTED TO PATIENT SAFETY FIRST"
Allison Gandey
Theheart.org; Jan 7, 2005
West Point, PA - Since rofecoxib (Vioxx®) was withdrawn from the market worldwide, its maker Merck & Co has been widely criticized for putting patients at risk and not pulling the drug sooner. In the January 1, 2005 issue of the Lancet, Drs Peter Kim and Alise Reicin (Merck Research Laboratories, West Point, PA) respond to critics.[1]
"Merck's activities with respect to Vioxx before its withdrawal were ethical and reflected Merck's belief in the safety of its product," they write. "The prompt withdrawal of Vioxx from the market after learning the results of APPROVE indicates Merck's commitment to place patient safety first."
APPROVE is the Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx trial that led to the withdrawal of the drug. In a letter published in the Lancet, Kim and Reicin respond to concerns raised in two recent articles in the journal, one an editorial by Lancet editor Dr Richard Horton and the other a meta-analysis of clinical trial data of rofecoxib by Dr Peter Jüni (University of Berne, Switzerland and University of Bristol, UK) and colleagues.[2,3]
In a strongly worded editorial previously reported by heartwire, Horton writes, "This discovery points to astonishing failures in Merck's internal systems of postmarketing surveillance, as well as to lethal weaknesses in the US FDA's regulatory oversight." Horton adds that the independent meta-analysis by Jüni and colleagues will "add significant weight to ongoing litigation against Merck by patients who believed they were harmed by this drug."
The meta-analysis shows that a doubling of the risk of MI with rofecoxib could be seen by 2000, and the researchers suggest that the drug could and should have been withdrawn then four years before it was taken off the market.

Merck responds to recent critiques in the Lancet
"For Horton to claim that Merck and regulatory agencies worldwide were not aware of the difference in cardiovascular risk observed between rofecoxib and naproxen or to infer that physicians were not provided with this information is incorrect," Kim and Reicin retort. "These data were included in the US and European Union prescribing information for Vioxx. The available data for rofecoxib were updated both to regulatory agencies and to the public." They add, "Doctors, scientists, and regulatory agencies have had the data on which to make decisions about the balance between risks and benefits since rofecoxib was first marketed."
Kim and Reicin argue that Horton's editorial was out of line. They write, "We believe that to print a Comment in a scientific journal criticizing Merck's ethical standards on the basis of unfounded allegations printed in the lay press, without even the pretense of investigation into their accuracy or completeness, is inappropriate."
They add that the analysis by Jüni and colleagues "contravenes the basic principle of meta-analyses to combine like with like and thus arrives at flawed conclusions." They also charge that the researchers ignored data included in previous analyses from large placebo-controlled studies in about 2000 patients with Alzheimer's disease. "The results of these trials show no difference between rofecoxib and placebo," they write.
"The conclusions of their article are inappropriately driven by their choice of method, involving pooling of results for placebo, nonnaproxen nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), and naproxen. This approach ignores pharmacodynamic differences between naproxen and other NSAIDs and placebo," Kim and Reicin argue. "Also ignored are data from the TARGET study [the other large outcomes study of a COX-2 inhibitor compared with naproxen]."

French marketing authorization committee echoes Merck's concerns
"We feel compelled to respond to what could be interpreted as an accusation of incompetence," Drs Michel Lièvre and Eric Abadie (Claude Bernard University, Lyon, France) write on behalf of the French marketing authorization committee.[4] "In fact, the available evidence [proving] that the risk of myocardial infarction is increased by rofecoxib compared with placebo is unclear."
Lièvre and Abadie explain that the researchers conclude that rofecoxib has the same cardiovascular effects when compared with placebo, nonnaproxen NSAIDs, and naproxen because they did not find any significant heterogeneity (p=0.41) between these three subgroups. "Notwithstanding the limited power of the heterogeneity test and the use of a random-effects model (which decreases the probability of finding an interaction), their main suggestion seems to be that absence of evidence is evidence of absence, which is incorrect," they write.
The French doctors concur with Merck's critique that Jüni and colleagues should have included the rofecoxib studies of patients with Alzheimer's disease. And they conclude, "There was, therefore, no evidence of an increased risk of myocardial infarction in patients treated with rofecoxib compared with placebo before the results of the APPROVE study were published."
In another letter published in the Lancet, Jack Nyberg (Aventis Pasteur, Swiftwater, PA) argues that the Jüni and colleagues study "actually supports Merck's claim that they were being a good corporate citizen by waiting for incontrovertible scientific evidence before pulling Vioxx from the market."[5] Nyberg explains that Jüni and colleagues correctly state that the VIGOR results were troubling. But, he points out, the active control in the study was naproxen. "In view of the hypothesis of the protective effects of naproxen on cardiovascular events, what would the authors have had Merck do?" He writes, "I believe that Merck pursued the correct course of action by awaiting the results of the now-famous placebo-controlled study that led to the withdrawal of Vioxx from the market."
Nyberg argues, "The postmarketing surveillance of any drug is not as easy as Jüni and colleagues would have us believe. To produce a targeted analysis to prove a known fact is usually fairly easy. However, prospective analysis of data is never as obvious, especially when the data, except for one study with a hypothetically protective control, do not show any conclusive signals and at times contradict one another."
He concludes, "If further evidence shows that Merck had information that should have been made public, then they should be held accountable, but this meta-analysis does not provide such evidence and is an example of retrospective data manipulation."

What about the responsibility of scientific journals?
"I appreciate the outspoken tone of Horton's comments," writes Dr Maarten Boers (VU University Medical Center, Amsterdam, the Netherlands).[6] "In this instance, he has let his fury shine through inappropriately. Wording such as 'the FDA's paralysis,' 'shoring up its tarnished reputation,' 'ruthless, self-serving, irresponsible self interest' are terms that I expect to read in USA Today, and when used in the Lancet suggest a health crisis of the magnitude of the Softenon drama (where thalidomide was marketed as sleeping medication for pregnant women, and many babies with severe congenital abnormalities were born)."
Boers adds, "Speculation about the success of the tort lawyer mafia in the USA is not the task of a scientific journal. Let us scientists go back to the difficult job of interpreting data, indeed demanding full disclosure, and leave mud-slinging to the journalists."
Boers adds that most practicing physicians were unhappy with the letters and visits by representatives from drug companies cautioning that all patients on rofecoxib be contacted to stop taking the drug immediately in the interest of their safety. "What seems to be forgotten is that any increase in adverse events should not be considered in isolation. For instance," he writes, "the evidence that rofecoxib reduces potentially lethal ulcer bleeds and perforations is undisputed (by contrast with its competitor, celecoxib)."
Also writing in the Lancet, Dr Thomas McLean (editor-in-chief, Legal Medicine Perspectives, Leavenworth, KS) complains that Horton and others never mention the culpability of medical journals.[7] "Although the Lancet initially praised Merck's proactive response to adverse information, this is no longer the case. Nor is the Lancet alone in expressing its indignation."
McLean points out that concerns over the toxicity of rofecoxib were first articulated in 2000, but a review of the 1032 publications on rofecoxib cited in PubMed reveals that, before Merck withdrew the drug, only a handful of articles raised concerns about its efficacy. "To the contrary, before 2004, the typical commentary on rofecoxib, and COX-2 inhibitors in general, noted that there was scant evidence to support a causative link between the drug and cardiovascular events," he writes.
"This viewpoint changed completely in October 2004, when an avalanche of articles asserted that rofecoxib risks were well known. This literature pirouette is all the more fascinating because Jüni and colleagues' calculations, which were worthy of early release on the internet, could have been done more than a year ago," McLean argues.
He adds that editors of medical journals decide what is published. "As an editor, I know that a few hints or suggestions to my colleagues will bring in articles I want to publish. Thus, if the medical journals really wanted to publicize the dangers of rofecoxib before September 30, they could have solicited meta-analyses and written editorials." He asks what delayed the publication of rofecoxib's risks. "Only two answers exist: the data on rofecoxib were not clear-cut in which case Merck and the FDA might not have done anything wrong or the medical journals were blinded by the pharmaceutical industry's advertising dollars."

Jüni and colleagues respond
"In their critique of our cumulative meta-analysis of the cardiovascular risk of rofecoxib, Peter Kim and Alise Reicin of Merck suggest that our study was flawed because we compared rofecoxib with different control interventions," the researchers write.[8] "They claim that substantial differences exist in the risk of myocardial infarction between patients receiving placebo, naproxen, and other nonaspirin NSAIDs, in line with their earlier strategy of attributing a fivefold increase in risk in the VIGOR trial to a cardioprotective effect of naproxen, rather than a cardiotoxic effect of rofecoxib. Convincing evidence to support this notion does not exist."
Jüni and colleagues argue that observational studies not funded by Merck indicate no cardioprotective effect of naproxen (combined estimate of relative risk 0.95, 95% CI 0.85-1.06). "In view of these findings," they write, "to claim that combining comparisons with different control interventions is invalid is inappropriate. With respect to their meta-analyses, we are eager to understand the reasons for the discrepant results and invite Merck to share their data."
They continue, "We are frustrated by Merck's assertion that we should have included trials in patients with Alzheimer's disease; these trials [did not meet] our prespecified inclusion criteria, nor had the data presented on the FDA's website been reviewed by an independent end-points committee. We included all trials in patients who had chronic musculoskeletal pain, thus reflecting the indications rofecoxib was licensed for, and the patients taking the drug in routine clinical practice."
Responding to Lièvre and Abadie, the researchers agree that absence of evidence does not equal evidence of absence of an effect. However, they say, this point is inappropriate in this context. "Surely, from our meta-analysis is that data on adverse events from industry-sponsored randomized trials are trustworthy only if an independent end-points committee is involved," they write.
Jüni and colleagues note that they "strongly reject" Nyberg's statement that retrospective data manipulation occurred. They argue that their inclusion criteria were defined in August 2003 with no knowledge about cardiovascular outcomes of any rofecoxib trial except VIGOR.
The researchers write that Boers suggests that the cardiotoxic effects of rofecoxib might be outweighed by its favorable gastrointestinal safety profile. They point out that data from routine-care populations suggest, however, that patients using rofecoxib are considerably more likely to have a history of major cardiovascular disease than a history of major gastrointestinal bleeding.
"We stand by our conclusions that based on our cumulative meta-analysis, withdrawal of rofecoxib would have been appropriate several years ago.

Sources
Kim PS, Reicin AS. Discontinuation of Vioxx. Lancet 2005; 365:23.
Horton R. Vioxx, the implosion of Merck, and aftershocks at the FDA. Lancet 2004; 364:1995-1996.
Jüni P, Nartey L, Reichenbach S, et al. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: Cumulative meta-analysis. Lancet 2004; 364:2021-2029.
Lièvre M, Abadie E. On behalf of the French Marketing Authorization Committee. Discontinuation of Vioxx. Lancet 2005; 365:23-24.
Nyberg J. Discontinuation of Vioxx. Lancet 2005; 365:24-25.
Boers M. Discontinuation of Vioxx. Lancet 2005; 365:26.
McLean TR. Discontinuation of Vioxx. Lancet 2005; 365:25.
Jüni P, Reichenbach S, Dieppe PA, et al. Authors' reply: Discontinuation of Vioxx. Lancet 2005; 365:26-27.


LA FOOD AND DRUG ADMINISTRATION AMMONISCE PFIZER IN MERITO AGLI AVVERTIMENTI CIRCA CELECOXIB E VALDECOXIB CHE CONFONDEREBBERO I CONSUMATORI
Documento
Fonte: FDA, 10 gennaio 2005


PUBBLICATO UN EDITORIALE CHE ANALIZZA LA DIFFICILE SITUAZIONE DEI COXIB
ARTHRITIS MEDICINES AND CARDIOVASCULAR EVENTS - "HOUSE OF COXIB"
Topol EJ
JAMA 2005; 293:366-368; gennaio 2005

Il Dott. Eric Topol (Cleveland Clinic Foundation) nell'editoriale pubblicato su JAMA di gennaio 2005 scrive che ormai è difficile che passi un giorno senza che si abbiano notizie sugli inibitori della COX-2, da quando rofecoxib è stato ritirato dal mercato.
Rofecoxib è l'unico farmaco della classe per il quale è stato dimostrato un effetto di riduzione delle complicanze gastrointestinali quando confrontato con naproxene. Per valdecoxib e celecoxib questa proprietà non è mai stata confermata in modo definitivo, non essendo stati condotti tra l'altro trial comparativi tra i vari COXIB.
Malgrado la superiorità dei COXIB sui FANS nel contrastare il dolore artritico non sia stata dimostrata, è un dato di fatto che molti pazienti individualmente riportano un maggior sollievo con i COXIB che con i FANS. Quindi, secondo Topol, considerando i costi elevati dei COXIB rimasti sul mercato, la loro efficacia marginale ed i rischi cardiovascolari noti, sarebbe prudente evitarne l'uso, almeno come farmaci di prima scelta.
Scrive Topol: "There are major concerns about how an entire drug class has gone awry with respect to unleashing significant cardiovascular hazard. From the outset, the coxib class of medicines seemed destined for potential collapse. These drugs were mass-marketed from the moment they were commercially available in the new world of direct-to-consumer advertising, with unrealistic expectations about pain relief, marked gastrointestinal protection, and safety. Rather than a sufficient waiting period after approval to firmly establish safety in the large, representative real-world population, the unbridled promotion exacerbated the public-health problem."


FARMACI ANTINFIAMMATORI INIBITORI SELETTIVI DELLA COX-2
Documento
Fonte: AIFA, 23 dicembre 2004

Alla luce di quanto avvenuto, relativamente al ritiro dal mercato di rofecoxib e all'interruzione degli studi in corso con celecoxib, si ritiene importante rendere noti alcuni documenti pubblicati in accordo con le autorità regolatorie europee.
A ciò si aggiungono anche ulteriori informazioni di sicurezza che hanno come oggetto altri farmaci appartenenti alla stessa classe: valdecoxib e parecoxib.
L'AIFA sta partecipando attivamente alla revisione e all'analisi dei dati disponibili per la rivalutazione della sicurezza di questi farmaci.
Si riportano di seguito i documenti pubblicati.

Rofecoxib
·Leggi la notizia
·Nota informativa importante per i medici
·FAQ

Celecoxib
·Leggi la notizia
·Nota informativa importante per i medici
·Dichiarazione pubblica dell'Emea 17/12/04 (comunicato stampa)
·Dichiarazione pubblica dell'Emea 22/12/04 (comunicato stampa)

Valdecoxib & Parecoxib
·Leggi la notizia e i documenti


LA FOOD AND DRUG ADMINISTRATION PUBBLICA UN DOCUMENTO CHE RACCOMANDA DI LIMITARE L'USO DEGLI INIBITORI DELLA COX-2
Documento
Fonte: FDA, 23 dicembre 2004

Il comunicato dell'FDA afferma che gli studi che collegano l'uso dei COXIB al rischio cardiovascolare sono preliminari ed in conflitto con i dati di precedenti studi sugli stessi farmaci. Tuttavia vengono formulate le seguenti raccomandazioni:
1. I medici che stanno già prescrivendo celecoxib o valdecoxib dovranno tenere in considerazione i dati finora emersi quando ci accingeranno a pesare i benefici contro i rischi nel singolo paziente. I candidati più idonei alla terapia con COXIB sono i pazienti ad alto rischio di emorragie gastrointestinali o che hanno una storia di intolleranza verso i FANS.
2. Il rischio individuale di incorrere in eventi cardiovascolari e altri rischi comunemente associati ai FANS dovranno essere valutati con attenzione per ciascuna situazione prescrittiva.
3. I pazienti dovranno utilizzare tutti i farmaci analgesici, compresi i FANS, seguendo strettamente le indicazioni riportate sul foglietto illustrativo e consultare il proprio medico qualora l'assunzione si debba protrarre per più di 10 giorni.
L'FDA sostiene che analizzerà tutti i dati che man mano saranno resi disponibili dagli studi che coinvolgono i COXIB e i FANS per determinare se saranno necessarie azioni regolatorie aggiuntive e quelle ad oggi intraprese. Verrà accelerata anche la revisione di tutti gli studi di prevenzione con valdecoxib e celecoxib in corso per assicurare che essi procedano e che i loro risultati vendano analizzati tenendo presente questi nuovi rischi potenziali.


L'AMERICAN COLLEGE DI REUMATOLOGIA RILASCIA UN BREVE DOCUMENTO CONTENENTE INDICAZIONI PER L'USO CORRETTO DI FARMACI ANTIDOLORIFICI NELL'ARTRITE
Documento
Fonte: American College Of Rheumatology, 22 dicembre 2004


NAPROXENE POTREBBE AUMENTARE IL RISCHIO DI MALATTIE CARDIACHE
Salynn Boyles
Medscape Medical News, 21 dicembre 2004

Il National Institutes of Health (NIH) ha interrotto un trial clinico di ampie dimensioni sulla prevenzione dell'Alzheimer (Alzheimer's Disease Anti-Inflammatory Prevention Trial - ADAPT) dopo la scoperta che i pazienti in terapia con naproxene mostravano un'incidenza di eventi cardiovascolari aumentata del 50%.
Anche l'FDA si è espressa su questo farmaco, avvisando i pazienti a non assumerlo per più di 10 giorni continuativi, senza consultare il proprio medico.
Il suddetto studio era stato sponsorizzato dal National Institute on Aging per determinare se l'uso di naproxene (220 mg/2 volte al dì) o di celecoxib (200 mg/2 volte al dì) potesse prevenire il morbo di Alzheimer. Circa 2.500 persone sono state arruolate ed assegnate al trattamento randomizzato con i due farmaci o il placebo per 3 anni.
Nel corso del follow-up si sono verificati 70 eventi cardiovascolari. Anche se non è stato reso noto il numero di eventi nel gruppo in naproxene, il rischio di eventi cardiovascolari era aumentato del 50% rispetto al placebo.
Naproxene è sul mercato da circa 30 anni ed è generalmente considerato uno dei più sicuri farmaci antidolorifici; inoltre molti medici lo hanno prescritto a quei pazienti che erano in terapia con rofecoxib, dopo il suo ritiro. Anzi nel 2000 Merck aveva suggerito un effetto cardioprotettivo per i pazienti che avevano assunto il farmaco nel trial VIGOR. Si tratta quindi delle prime indicazioni di una possibile tossicità cardiovascolare.
Un membro dell'FDA ha riconosciuto che le nuove informazioni sul FANS e sul COXIB siano confuse; tuttavia è troppo presto per esprimere quale decisione verrà presa dall'Agenzia americana.
Secondo gli autori dello studio i segnali di safety sarebbero "deboli", indicando la possibilità di un rischio cardiovascolare aumentato con il FANS. Nessuna indicazione di rischio è tuttavia emersa per il trattamento con celecoxib. Il comitato dello studio aveva infatti deciso di continuare, ma ha modificato questa decisione quando il trial di prevenzione del cancro colorettale con celecoxib è stato interrotto una settimana dopo.
Questi dati contradditori sono emersi da due trial di prevenzione che coinvolgevano specifici sottogruppi di pazienti ad alto rischio che assumevano i farmaci in modo molto differente dalle prescrizioni raccomandate. Non è quindi corretto estrapolare i risultati a tutta la popolazione.


COMMENTI SULL'INTERRUZIONE DEL TRIAL CON CELECOXIB PER EVENTI AVVERSI CARDIOVASCOLARI
Yael Waknine
Medscape Medical News, 20 dicembre 2004

L'inibitore della ciclossigenasi 2, celecoxib avrebbe più che raddoppiato il rischio di eventi cardiovascolari (inclusi morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus) nei soggetti arruolati nell'Adenoma Prevention with Celecoxib Study (APC).
Questo studio, di ampie dimensioni, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, condotto dal National Cancer Institute (NCI), era stato disegnato per valutare se celecoxib potesse prevenire l'insorgenza di cancro al colon in pazienti affetti da poliposi intestinale. In una analisi ad interim, effettuata sulla base delle evidenze di tossicità emerse a carico di rofecoxib, i soggetti nel gruppo con il coxib mostravano un rischio di eventi cardiaci fatali e non da 2,5 a 3,4 volte superiore a quello dei pazienti che non assumevano il farmaco. Lo studio è stato quindi interrotto al 33° mese sui 36 previsti.
Un altro studio (Prevention of Colorectal Sporadic Adenomatous Polyps - PreSAP) finalizzato alla prevenzione del tumore al colon e attualmente in corso non ha rivelato un rischio maggiore a carico di celecoxib rispetto al placebo; l'FDA ne ha permesso il proseguimento. I due studi hanno gli stessi end point clinici e lo stesso comitato di valutazione della sicurezza del farmaco.
Nel trial APC i pazienti ricevevano 400 mg e 800 mg di celecoxib al giorno, mentre le persono che assumono il farmaco per l'artrite, utilizzano dosaggi da 100 a 400 mg/die.
I due studi hanno arruolato complessivamente 3.600 soggetti; alcuni di loro hanno assunto il farmaco per più di 4 anni.
I medici sono stati avvisati di tenere sempre in cosiderazione l'evolversi delle informazioni quando prescrivono un coxib e di informare i pazienti riguardo i possibili rischi associati alla terapia. Viene raccomandata comunque la dose efficace più bassa, se non sussiste la possibilità di un'alternativa terapeutica.


LA FOOD AND DRUG ADMINISTRATION SI ESPRIME SULL'INTERRUZIONE DEL TRIAL CLINICO CON CELECOXIB
Documento
Fonte: FDA, 17 dicembre 2004

Audience: Rheumatologists and other healthcare professionals
FDA notified healthcare professionals that, based on emerging information, including preliminary reports from one of several long term National Institutes of Health (NIH) prevention studies, the risk of cardiovascular events may be increased in patients receiving Celebrex. FDA is analyzing all available information from these studies to determine whether additional regulatory action is needed.


IL NATIONAL INSTITUTE OF HEALTH INTERROMPE IL TRIAL DI PREVENZIONE DEL CANCRO AL COLON CON CELECOXIB
Documento
Fonte: NIH, 17 dicembre 2004


PFIZER PUBBLICA NUOVE INFORMAZIONI RIGUARDO LA SAFETY CARDIOVASCOLARE DI CELECOXIB
Documento
Fonte: Pfizer, 17 dicembre 2004


L'FDA HA ANNUNCIATO CHE L'USO DI VALDECOXIB PER LA GESTIONE DEL DOLORE E' CONTROINDICATO DOPO BY-PASS CORONARICO
Documento
Fonte: FDA, 10 dicembre 2004

Audience: Healthcare professionals and consumers
The FDA announced important new information on side effects associated with the use of Bextra, a COX-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) indicated for the treatment of osteoarthritis, rheumatoid arthritis and dysmenorrhea (menstrual pain). A "boxed" warning, strengthening previous warnings about the risk of life-threatening skin reactions, and a new bolded warning contraindicating the use of Bextra in patients undergoing coronary artery bypass graft (CABG) surgery were added to the label.


PUBBLICATA UNA METANALISI CUMULATIVA CHE ANALIZZA IL RISCHIO DI EVENTI CARDIOVASCOLARI DI ROFECOXIB
RISK OF CARDIOVASCULAR EVENTS AND ROFECOXIB: CUMULATIVE META-ANALYSIS
Jüni P, Nartey L, Reichenbach S, et al.
Lancet 2004; 364:2021-2029; vedi news SEFAP di gennaio 2005


CONSIDERAZIONI SUL RITIRO DAL MERCATO MONDIALE DEI MEDICINALI A BASE DI ROFECOXIB
Fonte: SEFAP, news di ottobre 2004

MERCK & CO ANNUNCIA IL RITIRO VOLONTARIO DI ROFECOXIB DAL MERCATO MENDIALE PER MOTIVI DI SICUREZZA LEGATI AD UN AUMENTATO RISCHIO DI EVENTI AVVERSI CARDIOVASCOLARI, TRA CUI INFARTO ED ICTUS
30 settembre 2004