Farmacovigilanza

Riportiamo i termini più usati in farmacovigilanza con le definizioni, dove possibile, prodotte dagli Organismi nazionali ed internazionali che operano in questo campo. Alcune voci sono più comunemente utilizzate nella espressione in lingua inglese; pertanto per ciascuna di esse sarà possibile linkarsi alla corrispondente voce in italiano. Il glossario verrà aggiornato ed implementato mensilmente con nuovi termini.

ACCETTABILITA' DI UNA REAZIONE AVVERSA
Una reazione avversa è considerata accettabile quando la sua frequenza e gravità sono sufficientemente compensate dalla frequenza e ampiezza dei benefici terapeutici del farmaco.

ADESIONE ALLA CURA (COMPLIANCE)
Con questo termine si intende l'adesione alla terapia e alle prescrizioni mediche da parte del paziente. Rispettare le prescrizioni nella posologia, nei tempi e nei modi di assunzione di un farmaco è indispensabile per ottenere il massimo del risultato terapeutico. Una percentuale di malati che oscilla fra il 30% e il 50% non aderisce alla posologia prescritta, rischiando di rendere vana l'azione terapeutica.

ADE (vedi la voce "Evento avverso da farmaco")

ADR (vedi la voce "Reazione avversa da farmaco")

ADVERSE DRUG EVENT (vedi la voce "Evento avverso da farmaco")

ADVERSE DRUG REACTION (vedi la voce "Reazione avversa da farmaco")

AGENZIA EUROPEA PER I MEDICINALI (EMEA)
È un organismo di diritto pubblico europeo, dotato di personalità giuridica propria, istituito con atto comunitario di diritto derivato per lo svolgimento di compiti di natura tecnica, scientifica e di compiti di gestione specifici.
L'agenzia europea per i medicinali (EMEA) ha sede a Londra ed è stata ufficialmente istituita con il regolamento CE n. 726/2004, pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale dell'Unione europea (L 136) del 30 aprile 2004.
L'Agenzia è responsabile del coordinamento delle risorse scientifiche esistenti messe a sua disposizione dagli Stati membri per la valutazione, la sorveglianza e la farmacovigilanza dei medicinali.
Compito dell'Agenzia è fornire agli Stati membri, alla Commissione europea e alle istituzioni comunitarie consigli e pareri scientifici su ogni questione inerente alla valutazione della qualità, della sicurezza e dell'efficacia dei medicinali per uso umano o veterinario che le venga sottoposta in forza della normativa comunitaria relativa ai medicinali.
I pareri scientifici dell'EMEA sono elaborati da tre comitati responsabili dei medicinali per uso umano (comitato per le specialità medicinali - CHMP), dei medicinali ad uso veterinario (comitato per i medicinali veterinari - CVMP) e dei cosiddetti medicinali "orfani" per la cura delle malattie rare (comitato dei medicinali orfani - COMP). L'attività dell'EMEA e dei suoi comitati è sostenuta da una rete di circa 3000 esperti europei. (http://www.emea.eu.int/)

ALGORITMO
Il termine algoritmo formalizza il concetto intuitivo di procedura generale, di metodo sistematico, basato sull'analisi dei dati passo dopo passo, valido per risolvere una certa classe di problemi. Due sono le caratteristiche fondamentali di un buon algoritmo:
1) le istruzioni devono essere chiare e non lasciare ambiguità;
2) il numero delle istruzioni deve essere finito, in pratica l'algoritmo deve consentire di portare a termine l'operazione in un tempo o numero di passi finito.
In farmacovigilanza, vengono utilizzati diversi algoritmi per cercare di stabilire un nesso di causalità univoco tra un farmaco e un evento avverso. Si va dai semplici diagrammi di flusso (con o senza un punteggio) a lunghi questionari con decine di quesiti e che richiedono computer potenti per essere analizzati. Nella maggior parte di essi viene assegnato un punteggio prefissato ad ogni risposta ed i vari punteggi contribuiscono ad un valore cumulativo (somma) che viene poi associato ad un parametro di causalità (certo, probabile, possibile, improbabile, condizionata/inclassificata, non valutabile/inclassificabile).
Attualmente gli algoritmi più diffusi sono quelli di Jones (utilizzato dalla Food and Drug Administration), di Naranjo, di Hutchinson.

ANGIOEDEMA
L'angioedema è un edema localizzato negli strati profondi della pelle ed è indicativo di uno stadio grave di un'allergia a farmaco di tipo immediato. E' un termine frequentemente utilizzato in dermatovigilanza. La gravità dipende dal sito anatomico; quando sono coinvolte glottide e laringe può esserci il rischio di morte per ostruzione delle vie aeree. In genere, le sedi maggiormente colpite sono il volto, gli occhi e le labbra.

ATC
Sistema di classificazione Anatomica Terapeutica Chimica.
La classificazione anatomica identifica il principale organo bersaglio del gruppo di farmaci (apparato cardiovascolare, gastrointestinale ecc.); la terapeutica l'azione preminente (antiipertensiva, antipiretica, antidolorifica); la chimica identifica la sostanza o gruppo di sostanze analoghe (nimodipina o calcioantagonisti).

Comprende 13 gruppi principali:

Si articola in 5 livelli:

La classificazione ATC permette di identificare con livelli di dettaglio progressivamente maggiori tutti i farmaci e le sostanze ad uso terapeutico. Indirettamente, attraverso l'analisi dei principi o dei gruppi terapeutici prescritti, permette di formulare delle ipotesi sulle patologie incidenti e prevalenti nella popolazione.

BIRTH DATE (vedi la voce "Data di nascita di un farmaco")

CASE REPORT
Il case safety report è una documentazione di sicurezza che fornisce l'informazione più completa disponibile relativa ad un singolo caso in un determinato momento.

CASE SERIES (SERIE DI CASI)
In farmacovigilanza la parola case si applica ad un paziente che ha sperimentato una o più ADR. Tuttavia, l'espressione case series viene usata in tre accezioni differenti:
-segnalazione spontanea di ADR: serie di case report che presentano un segnale forte, degno di approfondimenti.
-casi in una coorte di esposti: casi osservati in modo prospettico in una serie di pazienti esposti al prodotto sospetto.
-registro dei casi: lista dei casi rintracciati verificatisi in un ospedale, in una regione o in un paese.

CAUSALITÀ DI UNA REAZIONE AVVERSA

Causalità medica
Probabilità, valutata clinicamente, che un evento avverso sia dovuto ad un farmaco. Il giudizio clinico, effettuato anche utilizzando algoritmi specifici, comporta la classificazione di una reazione avversa in:

(WHO International Drug Monitoring Programm)

Causalità epidemiologica
Associazione statistica in gruppi di pazienti tra esposizione ad un farmaco ed ADE)

Causalità legale

CHALLENGE (SOMMINISTRAZIONE)
Si riferisce alla esposizione di un paziente ad un particolare medicinale, solitamente come trattamento terapeutico valido, per determinare in che modo una particolare reazione si manifesta (positivo se produce un effetto benefico; negativo se produce una reazione avversa).

CLASSIFICAZIONE DELLE REAZIONI AVVERSE

Su base farmacologica
Il precursore della moderna classificazione delle reazioni avverse da farmaci distingueva le reazioni dose dipendenti da quelle non-dose-dipendenti, che inizialmente erano state denominate reazioni di tipo A e reazioni di tipo B, rispettivamente. Più tardi, a scopo mnemonico, sono state denominate "augmented" e "bizarre". In seguito, sono state aggiunte due ulteriori tipi di reazioni: reazioni tempo e dose dipendenti e reazioni ritardate, identificate come reazioni di tipo C e D. L' ultima categoria può essere divisa in due ulteriori gruppi: reazioni tempo-dipendenti e reazioni da sospensione del trattamento. Più recentemente, è stata proposta una sesta categoria: il fallimento inatteso della terapia. Naturalmente, non è sempre possibile classificare una reazione avversa da farmaci in una di queste categorie, ma ciò è nella natura stessa della classificazione. Man mano che le conoscenze sui meccanismi degli specifici effetti avversi aumenteranno, la classificazione subirà delle modifiche e la collocazione delle reazioni attualmente non classificabili diventerà più facile.

In base alla gravità
La gravità di una ADR è una quantificazione della sintomatologia della reazione che può essere debole, moderata, grave. Tale distinzione viene meglio utilizzata come gradazione del disagio. I sintomi sono soggettivi e come tali possono variare da persona a persona.

Tangrea et al. (1991)

Nuova classificazione DoTS
Classificazione "tridimensionale" che considera per ogni ADR :

Aronson e Fermer (BMJ, 2003)
Un esempio è costituito dalla Osteoporosi da corticosteroidi che è collaterale per la dose (Do), tardivo in base al tempo di comparsa (T), dipendente dall'età e dal sesso in base alla suscettibilità (S).

CLASSIFICAZIONE ICD
La Classificazione internazionale delle malattie (ICD-International Classification of Diseases) è un sistema di classificazione nel quale le malattie e i traumatismi sono ordinati, per finalità statistiche, in gruppi tra loro correlati.
Nel 1975, a Ginevra, nel corso della 29° Assemblea della Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) è stata approvata la 9° revisione della Classificazione (ICD-9). Negli Stati Uniti, un Comitato (in cui sono rappresentati le associazioni professionali ed accademiche dei medici, le associazioni degli ospedali, l'ufficio regionale dell'OMS, l'amministrazione pubblica-HCFA), ha sviluppato e provvede ad aggiornare annualmente una versione modificata ed ampliata del sistema ICD, la ICD-9-CM ("International Classification of Diseases, 9th revision, Clinical Modification"), che è stata utilizzata dal 1979.
La ICD-9-CM è soprattutto orientata a classificare i dati di morbosità. Infatti, le principali modificazioni introdotte sono finalizzate a consentire sia una classificazione più precisa ed analitica delle formulazioni diagnostiche, attraverso l'introduzione di un quinto carattere, sia l'introduzione della classificazione delle procedure.
L'ultima versione della classificazione ICD-9-CM è rappresentata dalla traduzione italiana della versione 1997, predisposta a cura del Ministero della Salute e pubblicata dall'Istituto Poligrafico dello Stato. Essa è utilizzata a partire dal 1 gennaio 2001 per la codifica delle informazioni contenute nella scheda di dimissione ospedaliera (SDO), ai sensi del Decreto del Ministero della sanità 27 ottobre 2000, n. 380.
La classificazione ICD-9-CM è finalizzata a tradurre in codici alfa-numerici i termini medici in cui sono espressi le diagnosi di malattia, gli altri problemi di salute e le procedure diagnostiche e terapeutiche.
I caratteri fondamentali della ICD-9-CM sono i seguenti:

La struttura della classificazione ICD è determinata da due assi principali:

I capitoli in cui si articola la classificazione riflettono i due assi principali: il criterio eziologico determina i cosiddetti capitoli "speciali" (malattie infettive, traumi); il criterio anatomico determina i capitoli cosiddetti "locali", ovvero riferiti ad una specifica sede anatomica.
In generale il criterio eziologico prevale su quello anatomico, per cui le condizioni morbose sono classificate in via prioritaria in uno dei capitoli speciali.
I codici presenti nella ICD-9-CM relativi alle diagnosi sono costituiti da caratteri numerici o alfanumerici, in numero di tre, quattro o cinque. Quando sono necessari più di tre caratteri, un punto decimale è interposto tra il terzo e il quarto carattere.
I codici presenti nella ICD-9-CM relativi alle procedure sono costituiti da caratteri numerici, in numero di due, tre o quattro. Quando sono necessari più di due caratteri, un punto decimale è interposto tra il secondo e il terzo.
L'introduzione alla ICD-9-CM è consultabile sul sito del Ministero della Salute all'indirizzo:
http://www.ministerosalute.it/programmazione/resources/documenti/4CODIFICA_ICD9CM.doc
L'OMS ha ultimato nel 1994 la pubblicazione dei tre volumi della International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems - Tenth Revision, comunemente chiamata ICD-10 e l'Ufficio di Statistica del Ministero della Sanità, congiuntamente all'Istituto Nazionale di Statistica, ne ha curato la traduzione in lingua italiana. Questa versione, però, non è attualmente molto utilizzata.
La pubblicazione è scaricabile in formato PDF all'indirizzo: http://www.ministerosalute.it/servizio/sezSis.jsp?label=ssn&id=15

COCHRANE COLLABORATION AND LIBRARY
La Cochrane Collaboration è un gruppo internazionale di centri dedicato alla medicina basata sull'evidenza. Lo scopo dell'organizzazione è aiutare gli operatori sanitari ed i ricercatori del settore a prendere decisioni fondate allestendo, mantenendo e assicurando l'accessibilità a reviews sistematiche sugli effetti dei diversi interventi sanitari.

COMPANY CORE SAFETY INFORMATION (CCSI)
Documento che contiene, completamente o in modo riassunto, la sezione riguardante la farmacovigilanza del Core Data Sheet. E' concepito come l'insieme delle informazione minime di sicurezza che compaiono nel foglietto illustrativo del farmaco in tutti i paesi in cui questo è venduto. Secondo quanto stabilito dalle raccomandazioni ICH E2C, questo documento costituisce il riferimento nella stesura degli PSURs e per determinare se una ADR è attesa o inattesa.

CODICE COMUNITARIO (vedi la voce "Normativa italiana")

COMPLIANCE (vedi la voce "Adesione alla cura")

CORE DATA SHEET
È un documento aziendale interno redatto dall'azienda titolare dell'Autorizzazione all'Immissione in Commercio che contiene le informazioni di sicurezza (utilizzate per predisporre gli PSUR) e tutto il materiale relativo alle indicazioni terapeutiche, al dosaggio, alla farmacologia e altre informazioni inerenti al prodotto.

COSTART (CODING SYMBOLS FOR THESAURUS OF ADVERSE REACTION TERMS)
Il COSTART è un dizionario sviluppato ed utilizzato dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense per codificare, archiviare e recuperare le segnalazioni di reazioni avverse da farmaci. Viene utilizzato anche dalle industrie farmaceutiche per la codifica degli eventi avversi.
I contenuti del dizionario vengono aggiornati trimestralmente dalla FDA.
Dal marzo 2001 la FDA sta incoraggiando l'adozione del dizionario MedDRA, che comprende anche i termini del COSTART, al fine di uniformare a livello internazionale la codifica delle reazioni avverse da farmaco.

CPMP (COMMITTEE FOR PROPRIETARY MEDICINAL PRODUCTS)
Principale organismo scientifico dell'EMEA responsabile della valutazione dei nuovi farmaci, sia come autorizzazione all'immissione in commercio che come farmacovigilanza. E' composto dai rappresentanti di ciascuno Stato Membro e degli Stati associati e collabora in stretto contatto con le diverse Agenzie regolatorie nazionali.

DATA DI NASCITA DI UN FARMACO (BIRTH DATE)
È la data della prima Autorizzazione all'Immissione in Commercio (AIC) di un particolare prodotto medicinale rilasciata al titolare dell'AIC. Può essere EUROPEA per l'AIC di prodotti medicinali commercializzati nell'Unione Europea o INTERNAZIONALE per prodotti commercializzati in tutti i paesi.

DEAR DOCTOR LETTER
Lettera indirizzata direttamente ai medici e recapitata anche per posta da parte del Dipartimento del Farmaco del Ministero della Salute; essa contiene informazioni utili per un tempestivo aggiornamento dei medici su nuove conoscenze sull'uso dei farmaci e sulle loro possibili reazioni avverse.
Il Ministero della Salute italiano le pubblica anche sul suo sito internet.
La Food and Drug Administration le pubblica sul sito web di Medwatch, accompagnandole spesso ad un avviso di sicurezza.
L'informazione contenuta in queste lettere può essere distribuita ai medici anche dagli informatori scientifici dell'azienda produttrice del farmaco, oppure può essere disponibile in congressi medici ed in articoli di riviste professionali.

DERMATOVIGILANZA
Sorveglianza delle reazioni avverse a carico della pelle e delle mucose. Le reazioni possono essere sistemiche o topiche. Le principali manifestazioni sistemiche sono acne, alopecia, eczema, eritema, esantema, dermatite esfoliativa, fotosensibilità, pigmentazione, porfiria, prurito, porpora, orticaria e vasculite. Le reazioni locali più importanti sono le dermatiti da contatto, le irritazioni e la fotostimolazione.

DDD (vedi la voce "Dose giornaliera raccomandata")

DECHALLENGE (SOSPENSIONE DEL FARMACO)
Sospensione della somministrazione di un farmaco in uso in seguito ad un evento avverso. Il termine dechallenge può talvolta essere utilizzato per indicare una singola riduzione del dosaggio di un prodotto sospetto senza che questo venga completamente sospeso. Questo può verificarsi quando l'evento avverso è dose-dipendente e regredisce o scompare dopo tale variazione di dosaggio.

DEFINED DAILY DOSE (vedi la voce "Dose giornaliera raccomandata")

DIZIONARI IN FARMACOVIGILANZA
Farmaci
Classificazione Anatomica, Terapeutica e Chimica (ATC)
Reazioni avverse
WHO-ART (Organizzazione Mondiale della Sanità, OMS, WHO)
COSTART (Food and Drug Administration, FDA)
MedDRA (ICH M1 Working Group)
Patologie
ICD-9 o ICD-10

DOPING
Uso di sostanze, spesso medicinali, allo scopo di migliorare le prestazioni sportive. L'obiettivo non è quindi nè medico nè terapeutico e i soggetti non sono considerati "pazienti". Gli eventi avversi legati a tale assunzione possono essere gravi, avere un lungo periodo di latenza o risultare addirittura fatali.

DOSE GIORNALIERA RACCOMANDATA (DDD - DEFINED DAILY DOSE)
La DDD è la dose giornaliera di mantenimento raccomandata nell'adulto per l'indicazione primaria del farmaco. La dose rappresenta un giorno di trattamento per un individuo della popolazione.
L'OMS utilizza la DDD per 1000 abitanti come unità internazionale per confrontare il consumo di un farmaco tra differenti Paesi. La DDD non è la dose terapeutica consigliata, ma solo uno strumento di lavoro.

EFFETTO COLLATERALE
Qualsiasi effetto non intenzionale di un farmaco che insorge alle dosi normalmente impiegate nell'uomo e che è connesso alle proprietà del farmaco.

EMEA (vedi la voce "Agenzia Europea per i Medicinali")

EMATOVIGILANZA
Farmacosorveglianza delle ADR che riguardano il sangue (globuli rossi, globuli bianchi, piastrine) e gli organi emopoietici.

EMOVIGILANZA
Sorveglianza delle ADR associate alla somministrazione di prodotti derivati dal sangue.

EVENTO AVVERSO ATTESO
Già descritto nella scheda tecnica e indicato nel foglietto illustrativo (dal punto di vista regolatorio).
Evento prevedibile sulla base delle proprietà intrinseche e del meccanismo di azione degli ingredienti attivi. Quest'ultima definizione non dovrebbe essere utilizzata in farmacovigilanza.

EVENTO AVVERSO DA FARMACO (ADE - ADVERSE DRUG EVENT)
Qualsiasi fenomeno clinico spiacevole che si presenta durante un trattamento con un farmaco, ma che non abbia necessariamente un rapporto di causalità con il trattamento stesso. Quando una causa farmacologica è fortemente sospettata o provata in qualsiasi misura, viene preferito il termine ADR o reazione avversa da farmaco.

FARMACOGENETICA
Lo studio delle differenze individuali nella sequenza del DNA che sono correlate alla risposta ai farmaci.
(EMEA POSITION PAPER ON TERMINOLOGY IN PHARMACOGENETICS, NOVEMBRE 2002)
L'obiettivo è di solito arrivare a sviluppare test farmacogenetici che permettano una prescrizione personalizzata del farmaco.

FARMACOGENOMICA
Lo studio della variabilita' dell'espressione dei geni di un individuo correlati sia alla suscettibilità alle malattie sia alla risposta ai farmaci a livello cellulare, tissutale individuale o a livello della popolazione. Questo termine è in linea generale applicabile alla progettazione, scoperta e sviluppo clinico dei farmaci.
(EMEA POSITION PAPER ON TERMINOLOGY IN PHARMACOGENETICS, NOVEMBRE 2002)
L'obiettivo è di solito scoprire nuovi bersagli per i farmaci (e quindi nuovi farmaci).

FARMACOVIGILANZA

Definizione
E' una scienza clinica i cui obiettivi sono la sorveglianza, la segnalazione e la valutazione di effetti non desiderabili di prodotti farmaceutici utilizzati per le terapie mediche. La principale fonte di nuove informazioni è costituita dalla segnalazione spontanea di tali effetti.
La farmacovigilanza comprende anche la diffusione di queste informazioni e le misure regolatorie adottate per prevenire eventi indesiderabili futuri, per assicurare la sicurezza dei prodotti farmaceutici e per migliorare il rapporto rischio/beneficio di essi.

Obiettivi

FARMACO ORFANO
Termine regolatorio introdotto dall'FDA per indicare un prodotto di nuova introduzione utile nella terapia di patologie molto rare.

FITOVIGILANZA
Sorveglianza degli eventi avversi osservati in concomitanza con l'assunzione di prodotti a base di piante medicinali.

FREQUENZA DI UNA REAZIONE AVVERSA

GESTIONE DEL RISCHIO (RISK MANAGEMENT)
Comprende il processo decisionale e le procedure operative da mettere immediatamente in atto all'insorgenza di una situazione di crisi per impedire un potenziale impatto negativo su una organizzazione o sui suoi interlocutori.

GIUDIZIO CLINICO (vedi la voce "Causalità di una reazione avversa")

GRAVITA' DI UNA REAZIONE AVVERSA
Una reazione avversa viene definita grave (seria) quando:

A seconda dei Paesi altre reazioni avverse sono considerate gravi:

Rientrano tra le reazioni avverse gravi anche le conseguenze cliniche associate all'utilizzo non conforme ai termini della Scheda Tecnica del prodotto, inclusi il sovradosaggio e l'abuso.

IATROGENO
Detto di malattia, lesione o danno funzionale attribuibile, direttamente o indirettamente, a terapia, a atto diagnostico e/o di prevenzione.

ICD-9 (vedi la voce "Classificazione ICD")

ICD-10 (vedi la voce "Classificazione ICD")

ICH (INTERNATIONAL COMMITTEE ON HARMONIZATION OF TECHNICAL REQUIREMENTS FOR REGISTRATION OF PHARMACEUTICALS FOR HUMAN USE)
Questo comitato è composto dai rappresentanti delle industrie farmaceutiche e dei governi dell'Unione Europea, degli Stati Uniti e del Giappone, più altri osservatori esterni. L'obiettivo principale dell'attività del gruppo è quello di rendere comuni le procedure e le richieste che concernono lo sviluppo dei farmaci e la farmacovigilanza.

INCIDENZA
In epidemiologia l'incidenza è il rapporto tra il numero di nuovi casi che si verificano in un determinato periodo e il numero totale dei soggetti che potrebbero sviluppare la malattia o l'ADR in questione nel medesimo intervallo di tempo.
In farmacovigilanza il vero tasso di incidenza è generalmente sconosciuto; quello che è possibile calcolare è invece il tasso di segnalazione.

INVESTIGATOR BROCHURE
Riassunto delle caratteristiche di un prodotto sottoposto ad una sperimentazione clinica. Contiene informazioni dettagliate di natura farmacologica e tossicologica, di ricerca clinica ed eventualmente di dati di postmarketing. E' un documento "vivo" che viene aggiornato appena sono disponibili nuove informazioni. In farmacovigilanza viene utilizzato (per prodotti non ancora approvati) come riferimento per stabilire se una ADR è attesa o inattesa.

LATENZA (PERIODO DI)
E' normalmente definito come il tempo che intercorre tra l'ultima dose del prodotto sospetto e la prima manifestazione della reazione avversa.

MALATTIA IATROGENA (vedi la voce "Iatrogeno")

MedDRA (MEDICAL DICTIONARY FOR REGULATORY ACTIVITIES)
Il MedDRA è un dizionario della terminologia medica, sviluppato per standardizzare le comunicazioni regolatorie tra le autorità responsabili per l'autorizzazione dei prodotti medicinali e gli scambi tra le autorità e le compagnie biofarmaceutiche.
Il MedDRA è stato adottato ufficialmente nel 1994 dall'ICH (Comitato Internazionale per l'Armonizzazione) come dizionario unico da usare per la trasmissione delle informazioni mediche nell'arco della vita di un prodotto farmaceutico.
Nel 1997 anche la FDA (Food and Drug Administration) ha adottato ufficialmente il MedDRA per il suo database del sistema di segnalazione delle reazioni avverse (AERS).
Nell'Unione Europea, l'utilizzo di MedDRA è diventato mandatorio dal gennaio 2003 ed anche il Ministero della Salute italiano si sta adeguando al suo utilizzo.
La terminologia medica utilizzata in tale dizionario è stata validata internazionalmente e clinicamente per essere utilizzata nell'immissione, nel recupero, nella valutazione e nella presentazione dei dati in entrambe le fasi del processo regolatorio (pre e post-marketing). Questo processo include:
* Studi Clinici
* Segnalazioni spontanee di reazioni ed eventi avversi
* Proposte regolatorie (submissions)
* Informazioni regolamentari sui prodotti
Diversamente da molti altri dizionari, il MedDRA fornisce all'utilizzatore un'unica terminologia per differenti scopi. Ogni termine è codificato in 8 cifre per l'utilizzo anche in Paesi con caratteri alfabetici diversi (Giappone, Grecia, Russia, ecc.).

La terminologia è strutturata su cinque livelli:

Termini che possono essere ritrovati nel MedDRA:

* Sintomi, segni, patologie, diagnosi
* Indicazioni terapeutiche
* Denominazione degli esami e risultati qualitativi degli stessi
* Procedure mediche e chirurgiche
* Storia medica, sociale e familiare
* Termini dei dizionari COSTART, WHO-ART, ICD-9 (alcuni) e ICD-9CM

MEDICINA PREDITTIVA
La medicina predittiva rappresenta una nuova strategia terapeutica mirata a prevenire l'instaurarsi della malattia attraverso
- una diagnosi genetica di suscettibilità
- l'attuazione di programmi di prevenzione mirati
- l'uso mirato dei farmaci dopo che la malattia si è instaurata (farmacogenetica)

MEDICINALE
È da intendersi come medicinale ogni sostanza o composizione presentata come avente proprietà curative o profilattiche delle malattie umane o animali, nonché ogni sostanza o composizione da somministrare all'uomo allo scopo di stabilire una diagnosi medica o di ripristinare, correggere o modificare funzioni organiche dell'uomo o dell'animale.
Per sostanza si intende qualsiasi materia di origine umana o animale o vegetale, o di origine chimica,
sia naturale che di trasformazione o di sintesi.
Sono specialità medicinali i medicinali precedentemente preparati ed immessi in commercio con una
denominazione speciale ed in confezione particolare.
Non sono considerati specialità medicinali:
a) i medicinali preparati nella farmacia ospedaliera e destinati ad essere impiegati all'interno
dell'ospedale;
b) i medicinali destinati a malati determinati, preparati in farmacia in base a prescrizioni mediche;
c) i medicinali preparati in farmacia in base alle indicazioni della Farmacopea ufficiale e destinati ad
essere forniti direttamente ai clienti di tale farmacia (D. Lvo 178/91).

MONITORAGGIO INTENSIVO
Qualsiasi procedura mirata a fornire inferenze sistematiche sulle probabili relazioni di causalità intercorrenti tra assunzione di farmaci e fenomeni inattesi, all'interno di una popolazione.
In alcuni ospedali (Boston Collaborative Surveillance Program) vengono sistematicamente raccolti gli eventi avversi da farmaci. Ciò permette di fornire statistiche sulla incidenza delle ADR, ma non di scoprire nuove ADR. Infatti, la popolazione studiata in tali ospedali è relativamente piccola ed i pazienti sono osservati solo per un breve periodo, corrispondente alla durata del ricovero.

NECROLISI EPIDERMICA TOSSICA (TEN)
Tipo di reazione bollosa della pelle definita anche sindrome di Lyell, spesso causata da un farmaco. Solitamente è più grave di una Stevens-Johnson e richiede cure ospedaliere.

NESSO DI CAUSALITA' (vedi la voce "Causalità di una reazione avversa")

NNT (NUMBER NEEDED TO TREAT)
Numero minimo di soggetti da trattare per produrre un effetto benefico in uno dei pazienti esposti o per evitare un evento nel caso di trial con end point clinici hard (es. infarto fatale).

NNH (NUMBER NEEDED TO HARM)
Numero minimo di soggetti da trattare con un farmaco per produrre una ADR in uno dei pazienti esposti. Uguale al reciproco del rischio attribuibile di ADR.

NORMATIVA ITALIANA
Decreto Legislativo 24 aprile 2006
Decreto con cui si afferma il recepimento della direttiva 2001/83/CE e successive modificazioni e della direttiva 2003/94/CE. Viene chiamato anche Testo Unico o Codice Comunitario.
In questo testo sono state raccolte tutte le leggi che regolamentano la gestione del farmaco, dall'immissione in commercio alla farmacovigilanza.

Decreto Legislativo 8 aprile 2003, n 95
Decreto di attuazione della direttiva europea 2000/38/CE in materia di Farmacovigilanza, pubblicato nella GU n 101 del 3 maggio 2003; questo provvedimento va a sostituire gli art 2,3,4 e 11 del D. Lvo 44/97. E' in vigore dal 18 maggio 2003.

Decreto Ministeriale 2003
Il decreto di istituzione dell'elenco dei farmaci da sottoporre a monitoraggio intensivo, pubblicato nella G.U. n. 279 del 01/12/2003, rappresenta l'evoluzione di quanto già disposto dal D.Lvo. 95/2003. Si tratta di un elenco di farmaci da sottoporre a monitoraggio intensivo che comprende tutte le specialità medicinali la cui introduzione in commercio è avvenuta a partire dall'1 gennaio 2002. L'elenco comprende solo le nuove molecole introdotte sul mercato allo scopo di completare, anche a maggior garanzia degli utilizzatori, il profilo di sicurezza di questi farmaci colmando le inevitabili lacune della sperimentazione pre-registrativa (quali il limitato numero di pazienti, la selezione di essi, il periodo limitato di trattamento).
E' stato elaborato, in data 28/05/2004, il primo aggiornamento dell'elenco dei farmaci sottoposti a monitoraggio intensivo, visionabile sul sito del Ministero della Salute.

Decreto Ministeriale del 12/12/2003
Pubblicato nella G.U. n. 36 del 13/02/2004 riporta la nuova scheda unica di segnalazione di sospetta reazione avversa (ADR) approvata. Le principali novità apportate dall'adozione di tale nuovo modello di scheda sono:
1. La nuova scheda è da utilizzare per segnalare le sospette reazioni avverse a tutti i farmaci inclusi i vaccini;
2. La differenziazione in campi obbligatori e facoltativi è stata eliminata.

NUMBER NEEDED TO HARM (vedi la voce "NNH")

NUMBER NEEDED TO TREAT (vedi la voce "NNT")

PERIODIC SAFETY UPDATE REPORT (PSUR) (RELAZIONI PERIODICHE DI AGGIORNAMENTO SULLA SICUREZZA)
Gli PSUR sono rapporti periodici di sicurezza che i produttori di farmaci sono tenuti a presentare alle autorità regolatorie (in Italia al Ministero della Salute) ad intervalli di tempo prestabiliti. Si tratta di documenti che raccolgono la più ampia esperienza su un farmaco all'interno di un periodo temporale definito, a partire dalla data di prima autorizzazione (birth date).
Ogni PSUR:

Salvo imposizione di altre condizioni per il rilascio, da parte della Comunità, dell'autorizzazione all'immissione in commercio, le relazioni periodiche di aggiornamento sulla sicurezza sono presentate all'agenzia europea per i medicinali (vedi la voce "EMEA") e agli Stati membri, immediatamente su richiesta, o almeno ogni sei mesi per i primi due anni successivi all'immissione iniziale sul mercato comunitario e annualmente per i due anni successivi. In seguito, le relazioni sono presentate ogni tre anni o immediatamente su richiesta.
Le relazioni sono accompagnate da una valutazione scientifica, in particolare del rapporto rischio/beneficio del medicinale.
(REGOLAMENTO (CE) N. 726/2004 DEL PARLAMENTO EUROPEO E DEL CONSIGLIO del 31 marzo 2004, Articolo 24)

PLACEBO, EFFETTO
Effetto benefico prodotto dall'assunzione di un farmaco, di origine psicologica, il cui meccanismo è riconducibile più alla fiducia del paziente nella terapia che all'effetto farmacologico del principio attivo stesso.

PLAUSIBILITA' DI UNA REAZIONE AVVERSA
Condizione necessaria e criterio di validità per un caso segnalato.
Un evento avverso che è sospettato di essere una reazione avversa deve essere RAGIONEVOLE o PLAUSIBILE da un punto di vista biologico ed epidemiologico.

Plausibilità biologica
Un evento la cui occorrenza è in conformità con fatti o teorie scientifiche e mediche (biologiche, fisiche, farmacologiche, immunologiche, ecc.).

Plausibilità epidemiologica
Un evento la cui occorrenza è consistente con le informazioni disponibili nei database delle reazioni avverse o con i risultati di studi di monitoraggio epidemiologico (es. un evento facilmente rilevabile, ma mai riportato per farmaco vecchio, somministrato a milioni di pazienti per molti anni e ora segnalato per un singolo paziente è molto probabilmente non correlato al farmaco).
Quando un evento avverso isolato ha una associazione convincente con l'uso di un farmaco (es. rechallenge), anche se la sua caratteristiche di plausibilità biologica e/o epidemiologica possono essere al limite, viene classificato come REAZIONE AVVERSA ORFANA.

POST-REGISTRATION SAFETY STUDY (PRSS) (STUDIO DI SICUREZZA SUCCESSIVO ALLA REGISTRAZIONE)
Un post-registration safety study (PRSS) è uno studio farmacoepidemiologico o un clinical trial condotto in accordo con le Informazioni sul Prodotto approvate, effettuato allo scopo di identificare o quantificare il rischio di sicurezza correlato ad un prodotto medicinale registrato. In tale contesto, qualsiasi studio nel quale il numero dei pazienti che verranno inclusi si aggiungerà significativamente ai dati di sicurezza già esistenti sul prodotto, sarà considerato un PRSS.

PRECHALLENGE (PRESOMMINISTRAZIONE)
Fa riferimento ad una somministrazione precedente del farmaco in questione. Questa informazione è una componente della storia medica pregressa ed è parte importante dell'informazione fornita in una segnalazione spontanea.

PRESOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO (vedi la voce "Prechallenge")

PRODOTTO BIOLOGICO
È un prodotto medicinale preparato da materiale biologico di origine umana, animale o microbiologica (come emoderivati, vaccini, insulina) (Organizzazione Mondiale della Sanità, OMS, WHO).

Per medicinale biologico si intende un prodotto il cui principio attivo è una sostanza biologica.
Una sostanza biologica è una sostanza prodotta o estratta da fonti biologiche quali microrganismi, organi e tessuti di origine vegetale o animali, cellule o liquidi biologici (compreso il sangue o il plasma) di origine umana o animale e costrutti cellulari biotecnologici (substrati cellulari, ricombinanti o meno, incluse le cellule primarie) (Direttiva 2003/63/CE del 25 giugno 2003).

PROPORTIONAL REPORTING RATE (PRR)

Il proportional reporting rate è un valore numerico calcolato dai possessori di database di segnalazioni spontanee che, se risulta essere > o = a 2, individua la generazione di un segnale.

PRR= a/(a+b)*(c+d)/c

PRSS (vedi la voce "Post-Registration Safety Study")

PSUR (vedi la voce "Periodic Safety Update Report")

RCP (vedi la voce "Scheda tecnica")

REAZIONE AVVERSA DA FARMACO (ADR - ADVERSE DRUG REACTION)
"Una risposta ad un farmaco che sia nociva e non intenzionale e che avviene a dosi normalmente utilizzate nell'uomo per la profilassi, la diagnosi o la terapia di una malattia o per la modificazione di funzioni fisiologiche (Relazione Tecnica dell'Organizzazione Mondiale della Sanità 498, 1972)".
Questa definizione viene particolarmente impiegata per le specialità medicinali in commercio.
Nella sperimentazione clinica che precede l'approvazione di un nuovo prodotto medicinale o una diversa indicazione di un vecchio farmaco, in particolare quando la dose terapeutica non può essere determinata, nella normativa dell'Agenzia Europea per la Valutazione dei Medicamenti (EMEA) viene utilizzata la definizione della Conferenza Internazionale per l'Armonizzazione (ICH) (CMPM/ICH/377/95):
"Tutte le risposte nocive e inattese ad un prodotto medicinale correlate ad una dose qualsiasi dovrebbero essere considerate ADR". La frase "risposte a prodotti medicinali" significa che il rapporto di causalità tra un prodotto medicinale ed un evento avverso (ADE) è quanto meno ragionevolmente possibile e la relazione non può essere esclusa.

REAZIONE AVVERSA INATTESA
Reazione avversa la cui natura e severità non è riportata nel foglietto illustrativo o nella autorizzazione alla commercializzazione del farmaco o che sia inattesa rispetto alle caratteristiche del farmaco stesso.

REAZIONE AVVERSA GRAVE/SERIA (vedi la voce "Gravità di una reazione avversa")

REAZIONE AVVERSA NUOVA
Un evento avverso, associato causalmente ad un farmaco, non riportato sulla scheda tecnica.

RECHALLENGE (RISOMMINISTRAZIONE)
Risomministrazione di un prodotto sospetto alle dosi e secondo la via di somministrazione in grado di riprodurre l'evento avverso (ADE) o la reazione avversa (ADR). Rappresenta un parametro critico utilizzato nel giudizio clinico per la determinazione del nesso di causalità.

RECORD LINKAGE
Utilizzando questa approccio sperimentale è teoricamente possibile collegare gli eventi clinici con i farmaci prescritti. Si tratta di collegare una varietà di registri o banche dati, quali:
- Registri degli eventi di malattia della medicina generale
- Registri delle prescrizioni farmaceutiche della medicina generale
- Registri degli eventi di malattia degli ospedali
- Registri delle prescrizioni farmaceutiche degli ospedali
- Registri del pronto soccorso
- Registri delle malformazioni congenite
Particolarmente interessanti sono gli studi in cui la prescrizione della medicina generale è correlata con l'ospedalizzazione e con la diagnosi. Un'analisi di questo tipo ha suggerito un rapporto di causa effetto fra impiego degli antiistaminici H₁ ed incidenti automobilistici. Una analisi retrospettiva dei farmaci prescritti in medicina generale con le malattie osservate in ospedale ha confermato l'associazione fra practololo e sindrome oculare.
L'esempio più citato di record-linkage è il Prescription-Event Monitoring Scheme (PEV), in cui tutte le prescrizioni effettuate da medici di medicina generale selezionati per un dato farmaco vengono ottenute dalla Prescription Pricing Authority (in Gran Bretagna). Quest'ultima chiede ai medici prescrittori successivamente di fornire informazioni su tutti gli eventi (attribuibili o meno ad una reazione avversa) occorsi ai pazienti cui è stato prescritto un determinato farmaco.
Questo metodo è eccellente se completo e permette di studiare un gran numero di soggetti, ma ha tempi lunghi, è costoso, richiede registri con dati accuratamente raccolti. Inoltre studi di questo genere sono difficili da coordinare.

RISCHIO
Probabilità che un individuo contragga o muoia a causa di una determinata malattia o trauma entro un certo periodo temporale o età.

RISCHIO ACCETTABILE
Il rischio di una reazione avversa (ADR) diventa accettabile quando il beneficio atteso è maggiore della probabilità che l'ADR si manifesti. Questo è un giudizio medico prodotto dalle autorità regolatorie quando approvano un nuovo farmaco, dai medici quando prescrivono il farmaco, e dai pazienti quando assumono lo stesso. E' basato sulla frequenza e sulla gravità delle ADR, sulla frequenza e sull'importanza dei benefici attesi e sulla gravità della patologia.

RISCHIO ATTRIBUIBILE
Il rischio attribuibile di una reazione avversa (ADR) è la frequenza con cui l'ADR si manifesta nella popolazione esposta al farmaco meno la frequenza della stessa ADR nella popolazione non esposta.

RISCHIO BASALE
In farmacoepidemiologia questi termini indicano l'incidenza di un evento avverso in individui non esposti al farmaco confrontabili (appaiabili) agli esposti. Questo rischio non è necessariamente quello dell'intera popolazione, ma quello dei pazienti a cui è stato indicato il farmaco in esame.

RISCHIO RELATIVO
Rapporto tra il tasso di incidenza di un evento in una popolazione di esposti e il tasso di incidenza dell'evento nella popolazione non esposta.

RISK MANAGEMENT (vedi la voce "Gestione del rischio")

RISOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO (vedi la voce "Rechallenge")

SCHEDA TECNICA (RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO) (RCP)
Il nome esatto di questo documento è Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto (RCP). L'RCP contiene tutto ciò che è noto e che il medico deve sapere a proposito di un farmaco: indicazioni, dosi, controindicazioni, interazioni con altri farmaci, effetti collaterali, ecc. E' uno dei documenti più importanti di un farmaco; è periodicamente aggiornato e sottoposto ad autorizzazione del Ministero della Salute. E' un documento accessibile solo ai medici.

SEGNALAZIONE ANEDDOTICA
È rappresentata dalla comunicazione ad una rivista, da parte di un medico, di un evento indesiderato insorto in un suo paziente, sotto forma di breve lettera o case report. Di norma è necessario più di un rapporto per generare un segnale e ciò dipende dalla gravità della reazione e dalla qualità dell'informazione.Il segnale proveniente dal rapporto spontaneo spesso si riferisce ad un gruppo troppo piccolo di casi (da 3 a 9) ed è principalmente di tipo qualitativo e non quantitativo.In casi eccezionali anche un solo buon rapporto (con un
rechallange positivo) può generare un segnale forte.
La storia della farmacovigilanza è ricca di questi esempi, fra cui la prima segnalazione: a) della focomelia da talidomide; b) della sindrome oculomucoso-cutanea da practololo; c) della epatite da alotano; d) della neutropenia da cloramfenicolo.
Il numero di case reports necessario a fornire una evidenza sufficiente per un segnale di allarme può differire in base alla natura dell'effetto, alla qualità del rapporto ed alla possibilità che vi siano evidenze da altre fonti. Tali segnali, prevalentemente qualitativi, sono quasi sempre riferiti ad effetti avversi di tipo B.

SEGNALAZIONE SPONTANEA
È la comunicazione, da parte del medico, del personale sanitario e del cittadino, alle Autorità Regolatorie (in Italia il Ministero della Salute, le Aziende Sanitarie Locali e le Regioni), alla Azienda Farmaceutica o ad altre organizzazioni che descrive le sospette reazioni avverse di un farmaco in pazienti a cui sono state somministrate una o più dosi di un prodotto medicinale e che non deriva da uno studio clinico. In Italia le modalità di trasmissione della segnalazione sono regolate dal D.Lvo no.95 dell'8 Aprile 2003, Art. 4. La nuova scheda unica di segnalazione di sospetta reazione avversa a farmaci e vaccini con relativa guida alla compilazione (D.M. del 12 Maggio 2003) è disponibile sul sito internet del Ministero della Salute.
Nel 1968 l'OMS ha iniziato un programma per monitorare le ADR e così rendere possibile l'identificazione di quelle che per la loro rarità non potevano essere identificate dai trials clinici. A questo programma partecipano oggi oltre 60 nazioni, fra cui, dal 1975, anche l'Italia. È questo il sistema di segnalazione volontaria, ma organizzata, che chiede ai medici di compilare una scheda ogni qualvolta essi osservano un evento clinico che sospettano essere una ADR. Tale scheda è fornita dalle autorità sanitarie competenti (in Italia il Ministero della Sanità; in USA la FDA, in Inghilterra il CSM, ecc.) e, una volta compilata, deve essere inviata il più presto possibile ad un centro nazionale di raccolta. Tali centri nazionali sono identificati dai governi di ciascuna nazione.
Ciascun centro nazionale invia le proprie segnalazioni al centro internazionale, il WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring in Uppsala, noto come Uppsala Monitoring Centre (UMC), che ha così creato il database internazionale delle ADR.
Nel compilare la scheda il medico non deve chiedersi se la reazione sospettata può o meno essere validata, poiché il sistema è stato creato per integrare le diverse segnalazioni e generare allarmi dalla valutazione di più rapporti provenienti da differenti fonti.
Le ADR maggiormente segnalate sono quelle più gravi e che coinvolgono farmaci di nuova immissione nel mercato. I principali effetti segnalati sono a carico dell'apparato gastroenterico (31-35%), del sistema nervoso centrale (15-20%) e della cute (10-11%). I farmaci più frequentemente imputati sono quelli cardiovascolari (23-27%). Nonostante tutte le limitazioni e le difficoltà sopra riportate, il sistema della segnalazione volontaria organizzata ha mostrato di essere una fonte di informazioni estremamente utile sulla insorgenza delle ADR. Associando questi dati con il totale delle prescrizioni dei farmaci è possibile avere una idea approssimativa dell'incidenza delle ADR. Anche se il sistema non è stato di frequente responsabile della prima individuazione di una ADR, esso è utile per monitorare le ADR nelle singole nazioni e nel mondo, nel validare le ADR e nel valutare il rischio/beneficio di un farmaco nella popolazione generale. Ciò permette di suggerire ai medici migliori modalità di prescrizione dei farmaci o ad evitare di prescriverli in particolari condizioni. Infine, in caso di reazioni serie e se il rischio è maggiore dei potenziali benefici, questo sistema può portare al ritiro del farmaco dal mercato.

SINDROME DI STEVENS-JOHNSON
Grave forma di eritema multiforme con bolle a livello della bocca, della faringe e della regione ano-genitale che spesso si osserva come ADr da farmaco. Talvolta possono essere colpiti anche gli occhi.

SOMMINISTRAZIONE DEL FARMACO (vedi la voce "Challenge")

SOSPENSIONE DEL FARMACO (vedi la voce "Dechallenge")

STUDI CASO-CONTROLLO
Sono studi epidemiologici retrospettivi. L'arruolamento è basato sulla presenza ("caso") o l'assenza ("controllo") di una condizione patologica/reazione avversa. La precedente esposizione al farmaco o ai farmaci in esame viene quindi messa a confronto tra casi e controlli.

STUDI CLINICI (vedi la voce "Trial clinici")

STUDI DI COORTE
Sono studi epidemiologici prospettici. L'arruolamento è basato sullo stato di esposizione ad un certo fattore (es. uno o più farmaci). Le malattie/reazioni avverse, il decesso o altri esiti relativi allo stato di salute vengono quindi verificati e confrontati tra esposti e non esposti.

STUDI PRE-CLINICI
Gli studi pre-clinici hanno lo scopo di determinare le caratteristiche farmacologiche di molecole nuove, sia con studi sugli animali che con studi in vitro, allo scopo di individuare proprietà che potrebbero avere importanza nella pratica clinica e i possibili effetti collaterali. Nello stesso tempo vengono condotti studi di farmacocinetica, di farmacodinamica e di tossicologia. Viene effettuata la ricerca di attività teratogena mediante studi di tossicità fetale in animali gravidi, valutando il numero di feti nati morti, il loro peso ed eventuali anomalie. Si effettuano inoltre prove di mutagenesi in vitro su microrganismi (Salmonella typhimurium) e studi di cancerogenesi. Si effettuano inoltre prove sulla stabilità chimica della molecola e studi tecnici per mettere a punto la formulazione migliore e il dosaggio per iniziare a sperimentare nell'uomo. La durata degli studi pre-clinici dura in media 2-3 anni (fino a 5 anni) e al termine di essi meno del 50% delle molecole provate passa alla sperimentazione sull'uomo avendo dimostrato di avere un potenziale terapeutico e una tossicità accettabile.

TERATOVIGILANZA
Sorveglianza delle donne in età fertile sessualmente attive con l'obiettivo di prevenire le malformazioni congenite nella prole. Tale attività è svolta studiando le malformazioni verificatisi in concomitanza con l'uso di farmaci (o sostanze tossiche) assunti dal momento del concepimento alla fine del periodo di sviluppo embrionale.

TESTO UNICO (vedi la voce "Normativa italiana")

TORSIONE DI PUNTA
Tipo di tachicardia ventricolare caratterizzata da un'eziologia quasi sempre legata ad un farmaco o ad un xenobiotico. E' rara ma può evolvere in un'aritmia potenzialmente fatale.

TRIAL CLINICI (STUDI CLINICI)
Prima della immissione in commercio, tutti i farmaci vengono sottoposti dalle industrie farmaceutiche ad estese indagini farmacologiche pre-cliniche e cliniche. In tal modo si cerca di apprendere quanto più possibile sulle proprietà che potrebbero avere importanza nella pratica clinica e sugli effetti collaterali.
Gli studi clinici sono suddivisi in quattro fasi principali, finalizzate a dimostrare l'efficacia e la tollerabilità del nuovo prodotto e l'esistenza di un rapporto rischio-beneficio favorevole. Le prime tre fasi vanno dalla prima somministrazione all'uomo sino all'immissione in commercio del farmaco.
La fase I viene condotta generalmente su volontari sani, e comprende lo studio della tollerabilità, della farmacocinetica, del metabolismo e della farmacodinamica. Il numero di pazienti è di solito è inferiore a 100. Si somministrano inizialmente frazioni delle dosi usate su animali aumentando fino a determinare la dose massima tollerabile nell'uomo; sono studi aventi scopo conoscitivo e non terapeutico. Consentono di stabilire analogie e differenze con i dati rilevati negli studi pre-clinici sull'animale, fornendo importanti elementi di predittività sull'attività terapeutica e sulla posologia da impiegare nell'uomo. La fase I dura circa 1-2 anni e il 50% almeno delle molecole non la supera. Se il Ministero della Sanità dà il via libera alla fase II la sperimentazione passa da pilota ad allargata.
La fase II è il momento in cui la molecola è somministrata per la prima volta ai pazienti per i quali era stata studiata. In questa fase vengono coinvolti pazienti in un numero di circa 200-400 allo scopo di delineare il profilo farmacodinamico (rapporto dose-effetto). I criteri di ammissione sono molto restrittivi, al fine di costituire campioni di soggetti che siano il più possibile omogenei e quindi possano dare minore variabilità di risposta. Al termine della sperimentazione di fase II solo 2-3 molecole restano come "candidate" alla sperimentazione su vasta scala, e di esse si analizzano anche parametri di tipo tecnico-economico, quali la potenzialità di mercato e la producibilità. E' in questa fase che c'è il rischio di stop alla commercializzazione di quei farmaci con elevato potenziale curativo ma che servono ad un piccolo numero di pazienti con rare condizioni patologiche (i cosidetti farmaci orfani). La fase II dura circa 2 anni.
La fase III ha come scopo la verifica su larga scala dei dati emersi in fase II per una più accurata determinazione dell'efficacia terapeutica e della tollerabilità. Costituisce la fase più estensiva e rigorosa di tutto il processo. La molecola viene messa a confronto verso placebo o altri farmaci di riconosciuta efficacia al fine di dimostrarne il vantaggio terapeutico. Si saggiano anche gli schemi posologici per la commercializzazione e si ricercano eventuali interazioni con altri farmaci. Le ricerche vengono condotte in ambito universitario od ospedaliero, seguendo rigidi protocolli di ricerca. La selezione dei pazienti (fra 1000 e 3000), bada che essi siano rappresentativi della popolazione, identifica il tipo di paziente più indicato per la cura ed esclude i sottogruppi di pazienti a rischio per non esporli ai pericoli dello studio. Per evitare che i dati siano influenzati dalle aspettative del paziente si ricorre a prove confrontative con placebo (sostanza priva di effetti farmacologici come lattosio o soluzione fisiologica); le prove sono distribuite a caso (at random) e si ricorre a sperimentazione in cieco (il paziente o lo sperimentatore non sono a conoscenza del farmaco somministrato), o in doppio-cieco (entrambi non sono a conoscenza). Questi accorgimenti servono per depurare i dati clinici da eventuali contaminazioni dei dati dovuti a giudizi dello sperimentatore sull'efficacia di un farmaco. In fase III vengono pure studiate nuove indicazioni o nuovi dosaggi terapeutici di farmaci di non nuova istituzione. La durata della fase III è di 3-4 anni. Se il farmaco supera questa fase si chiede l'Autorizzazione all'Immissione in Commercio (AIC).
La fase IV include gli studi sperimentali e osservazionali post-marketing. E' in questa fase che avviene la Farmacovigilanza con la segnalazione di reazioni indesiderate ed impreviste. È perciò importante continuare la sorveglianza delle reazioni avverse dopo l'autorizzazione all'impiego clinico al fine di una pronta scoperta e di una appropriata risposta a tali eventi rari.

WHO-ART (WHO-ADVERSE REACTION TERMINOLOGY)
Il WHO-ART (World Health Organization-Adverse Reaction Terminology) è il dizionario della terminologia delle reazioni avverse da farmaco dell'Organizzazione Mondiale della Sanità, sviluppato più di 25 anni fa allo scopo di fornire le basi per una codifica razionale delle ADR.
Poiché nuovi farmaci e nuove indicazioni producono nuovi termini che devono essere inseriti, la struttura del dizionario è sufficientemente flessibile da consentire queste integrazioni conservandone la struttura e senza perdere le relazioni preesistenti tra i termini.
La base logica di tale flessibilità è una struttura gerarchica che lega sistemi ed organi a tre livelli: "high-level", termini generali; "preferred", più specifici e relativi alla malattia o ai sintomi; ed infine "included", cioè termini frequentemente segnalati, e veri e propri sinonimi. Questa terminologia è impiegata in accordo con quella generale delle malattie ICD (The International Classification of Diseases).
Il WHO Art è disponibile in sei lingue: inglese, francese, spagnolo, tedesco, italiano e portoghese. È ancora ampiamente utilizzato dalle Autorità regolatorie e dall'industria farmaceutica, anche se l'EMEA ha invitato gli Stati Membri dell'Unione Europea ad adottare il dizionario MedDRA a partire dal gennaio 2003.