ASSOCIAZIONE TRA USO DI ESTROGENI IN MONOTERAPIA E DEMENZA NELLE DONNE

DEMENTIA IN WOMEN USING ESTROGEN-ONLY THERAPY
Pourhadi N, Mørch LS, Holm EA, et al.

JAMA 2023; e2323784

Questo studio caso-controllo innestato ha dimostrato che l'uso di estrogeni era associato a un aumentato tasso di demenza nelle donne esposte durante il periodo perimenopausale.

RIASSUNTO

CONTESTO L'estrogeno equino coniugato è stato associato a un aumento del rischio di demenza in uno studio clinico randomizzato su donne sottoposte a isterectomia di età superiore ai 65 anni nel periodo 1996-1999. Questi risultati sono meno rilevanti nell’attuale setting clinico, dove la terapia ormonale per i sintomi vasomotori viene avviata vicino alla menopausa e a breve termine.

OBIETTIVO È stata valutata l'associazione tra l'uso di estrogeni e demenza.

METODI Utilizzando i registri nazionali danesi, è stato condotto uno studio caso-controllo innestato su donne con isterectomia, di età compresa tra i 50 e i 60 anni nel 2000, e senza precedenti di demenza, ovarierectomia o controindicazioni alla terapia ormonale per la menopausa. Le donne sono state seguite dal 1 gennaio 2000 al 31 dicembre 2018, con morte o emigrazione come criteri di esclusione. L'outcome era la diagnosi incidene di demenza o la dispensazione di farmaci antidemenza, consentendo così l'identificazione dei pazienti trattati nelle cure primarie. Alla data dell’insorgenza di demenza (data indice), ogni caso è stato abbinato per densità di incidenza per anno di nascita a 5 controlli senza demenza. L'uso di estrogeni è stato valutato attraverso le prescrizioni dispensate dal 1995 fino a 2 anni precedenti la data indice per ridurre il potenziale bias di causalità inversa. Il modello di regressione logistica condizionata è stato utilizzato per valutare le associazioni tra la durata cumulativa della terapia con estrogeni, dose e via di somministrazione dell'estradiolo e l’insorgenza di demenza.

RISULTATI In totale 29.104 donne con isterectomia sono state seguite per un totale di 500.000 anni-persona. L'età mediana all'isterectomia era di 43 anni (range interquartile [IQR] 39-47 anni). Durante il follow-up, 541 donne hanno sviluppato demenza (92 il morbo di Alzheimer) e sono state appaiate a 2705 controlli; il 13,9% è stato identificato solo attraverso l'uso di farmaci antidemenza. L'età mediana alla diagnosi era di 70 anni (IQR, 66-73 anni). Gli utilizzatori di estrogeni costituivano il 53,2% dei casi e il 45,0% dei controlli; gli utilizzatori di età inferiore o uguale a 55 anni costituivano rispettivamente il 15,6% e il 12,3%. L'età mediana all'inizio del trattamento era di 53 anni (IQR, 51-54 anni). La durata mediana del trattamento tra gli utilizzatori era di 5,4 anni (IQR, 1,3-8,8 anni) per i casi e di 5,1 anni (IQR, 1,7-8,6 anni) per i controlli. L'uso dell'estradiolo costituiva il 94% (9266 di 9858 anni-persona) del tempo-persona con terapia di solo estrogeni, di cui l'81% (7487 anni-persona) era orale e il 19% (1779 anni-persona) transdermico. L'uso di estrogeni rispetto al non utilizzo era associato ad un aumento del tasso di incidenza di demenza (hazard ratio [HR], 1,55; intervallo di confidenza [IC] al 95%, 1,25-1,93); l'HR era 1,49 (IC al 95%, 1,15-1,93) per un uso di 5 anni o meno e 1,62 (IC al 95%, 1,25-2,09) per un uso superiore ai 5 anni. Un aumento della dose giornaliera di estradiolo comportava un aumento del rischio (P < 0,003). L'HR per l'estradiolo orale era 1,62 (IC al 95%, 1,28-2,05) mentre era pari a 1,39 (IC al 95%, 0,97-1,99) per l’estradiolo transdermico. L'associazione persisteva nelle donne che usavano solo estrogeni fino ad un massimo di 55 anni (HR, 1,58; IC al 95%, 1,06-2,35). L'HR per l'insorgenza di Alzheimer era 1,79 (IC al 95%, 0,99-3,23).

CONCLUSIONI L'uso di estrogeni era associato ad un aumento del tasso di demenza anche nelle donne esposte vicino alla menopausa, confermando i risultati dello studio clinico randomizzato di grandi dimensioni ma in una popolazione più contemporanea che riflette l'uso effettivo. Sono necessari ulteriori studi per accertare se i risultati rappresentino un legame causale tra l'uso esclusivo di estrogeni e il rischio o la predisposizione alla demenza tra le donne che necessitano di terapia.