EFFICACIA, SICUREZZA E TOLLERABILITA’ DI INCLISIRAN IN PAZIENTI CON FH OMOZIGOTE: RISULTATI DEL TRIAL ORION-5

EFFICACY, SAFETY, AND TOLERABILITY OF INCLISIRAN IN PATIENTS WITH HOMOZYGOUS FAMILIAL HYPERCHOLESTEROLEMIA: RESULTS FROM THE ORION-5 RANDOMIZED CLINICAL TRIAL
Raal F, Durst R, Bi R, et al.

Circulation 2024; 149(5):354-362

ORION-5 non ha raggiunto l'obiettivo primario di rilevare una differenza statisticamente significativa nella variazione percentuale dei livelli di C-LDL dal basale fino al 15° giorno tra i gruppi inclisiran e placebo. I cambiamenti dei livelli di PCSK9 dal basale al 150° giorno, corretti per il placebo, sono stati osservati con il trattamento con inclisiran e si sono mantenuti per tutta la durata dello studio, confermando l'effetto del farmaco sul suo bersaglio biologico di PCSK9. Non sono stati osservati cambiamenti statisticamente significativi nei livelli di altri lipidi e lipoproteine (apoB, C non-HDL, Lp(a) e colesterolo totale) tra i gruppi inclisiran e placebo.

RIASSUNTO

CONTESTO L'ipercolesterolemia familiare (familial hypercholesterolemia, FH) omozigote è una malattia genetica caratterizzata da livelli estremamente elevati di C-LDL e da un elevato rischio di eventi cardiovascolari prematuri. Lo studio proof-of-concept ORION-2 (A Study of Inclisiran in Participants With Homozygous Familial Hypercholesterolemia) ha dimostrato che inclisiran [una piccola molecola sintetica di RNA (siRNA - RNA interferente breve) in grado di interferire con l'RNA messaggero per PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) determinandone la precoce degradazione e impedendo la sintesi della proteina a livello epatico], può portare a riduzioni durature dei livelli di C-LDL quando viene aggiunto alle statine e a ezetimibe in pazienti con FH omozigote.

METODI ORION-5 era uno studio multicentrico di fase 3, suddiviso in due parti, condotto su 56 pazienti con FH omozigote e livelli elevati di C-LDL nonostante dosi massime tollerate di terapie ipolipemizzanti con o senza aferesi delle lipoproteine. I pazienti eleggibili per la parte 1 (in doppio cieco, 6 mesi) sono stati randomizzati 2:1 a ricevere 300 mg di inclisiran sodico (equivalente a 284 mg di inclisiran) o placebo. I pazienti trattati con placebo della parte 1 sono passati a inclisiran nella parte 2 (in aperto, 18 mesi). L'end point primario era la variazione percentuale dei livelli di C-LDL dal basale al 150° giorno.

RISULTATI L'età media dei pazienti era di 42,7 anni e il 60,7% erano donne. I livelli medi di C-LDL al basale erano 294,0 mg/dL e 356,7 mg/dL rispettivamente nei gruppi inclisiran e placebo. La variazione percentuale corretta per il placebo del livello di C-LDL dal basale al giorno 150 è stata di -1,68% (IC 95% da -29,19% a 25,83%; p=0,90), e la differenza non era statisticamente significativa tra i gruppi inclisiran e placebo. La variazione percentuale corretta per il placebo dei livelli di PCSK9 dal basale al giorno 150 è stata di -60,6% in seguito al trattamento con inclisiran (p<0,0001); questo risultato è stato mantenuto per tutta la durata dello studio, confermando l'effetto di inclisiran sul suo bersaglio biologico, ovvero PCSK9. Non sono state osservate differenze statisticamente significative tra i gruppi inclisiran e placebo nei livelli di altri lipidi e lipoproteine (apolipoproteina B, colesterolo totale e colesterolo non-HDL). Gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi non differivano tra i gruppi inclisiran e placebo per tutta la durata dello studio.

CONCLUSIONI Il trattamento con inclisiran non ha ridotto i livelli di C-LDL nei pazienti con FH omozigote, nonostante la sostanziale riduzione dei livelli di PCSK9. Inclisiran è stato ben tollerato e i risultati sulla sicurezza sono stati coerenti con gli studi precedentemente riportati e con il profilo di sicurezza generale.